El cerebelo juega un papel crucial en el metabolismo del alcohol en ratones

ARRIBA: ISTOCK.COM, DRA_SCHWARTZ

Aunque el hígado sigue siendo el órgano principal para el metabolismo del alcohol, el cerebelo del cerebro juega un papel más importante en este proceso de lo que se creía, según un estudio en ratones publicado el 22 de marzo en Nature Metabolism. Los investigadores descubrieron que cuando falta una enzima procesadora de alcohol en el cerebelo de los ratones, los animales metabolizan el alcohol de manera diferente.

Mi hipótesis es que el cerebro tiene una vía metabólica en el metabolismo del alcohol, y esta vía media en algunos cambio de comportamiento, dice el autor principal Li Zhang, científico del personal del Laboratorio de Neurociencia Integrativa del Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y el Alcoholismo. Esta hipótesis en realidad va en contra del dogma en la investigación del alcohol, agrega Zhang, quien argumenta que la opinión predominante es que el trabajo metabólico en el hígado impulsa los efectos del alcohol en el cerebro.

Zhang y sus colegas buscaron construir en los hallazgos de neuroimagen de que la captación cerebelosa de acetato, un metabolito común del alcohol, es producida por la enzima aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) en los astrocitos cerebrales. Estas son células gliales que aportan nutrientes a los tejidos nerviosos y regulan el flujo sanguíneo local, entre otras funciones. Además, los investigadores han encontrado previamente una relación entre los niveles de acetato en el cerebelo, la región del cerebro que regula el equilibrio y la coordinación, y peores habilidades motoras en ratones.

En este estudio, se centraron en el papel que juega la ALDH2. juega en el metabolismo del alcohol en el cerebelo. En ratones que no recibieron alcohol, encontraron que los niveles de expresión de ARNm y proteínas de ALDH2 eran más altos en el cerebelo en comparación con otras regiones del cerebro, como la corteza prefrontal. El ARNm de ALDH2 se expresó principalmente dentro de los astrocitos.

Pudieron mostrar realmente cómo se puede explotar la farmacocinética como un nuevo objetivo para tratar el trastorno por consumo de alcohol. Este es un gran avance.

Carolina Haass-Koffler, Universidad de Brown

Luego, los investigadores compararon los efectos del alcohol en la neurobiología de dos cepas diferentes de ratones criados para tener deficiencias de ALDH2. En una cepa, estas deficiencias estaban en los astrocitos del cerebro, en la otra, en el hígado. Después de administrar a los ratones inyecciones directas de una dosis baja de alcohol, los ratones con deficiencia de ALDH2 en el hígado exhibieron niveles más altos de acetato y del neurotransmisor GABA en el cerebro que cuando comenzaron. Se cree que GABA es parte de la respuesta motora alterada relacionada con el consumo de alcohol y generalmente se eleva con el consumo de alcohol.

Por el contrario, los niveles de GABA en el cerebelo disminuyeron cuando los ratones con deficiencia astrocítica de ALDH2 recibieron alcohol, y su los niveles de acetato no aumentaron. Esto indica que la ALDH2 astrocítica dentro del cerebelo es parte del procesamiento normal del alcohol, dice Zhang.

Otra prueba fue conductual: los ratones intentaron durante el mayor tiempo posible evitar caerse de una barra giratoria. Aquí, los investigadores encontraron que los ratones tratados con alcohol con una deficiencia astrocítica de ALDH2 tenían mejores habilidades motoras que los ratones con sus niveles de enzimas intactos, posiblemente porque menos ALDH2 significaba que no podían metabolizar el alcohol en acetato de manera tan eficiente.

Zhang señala que todos los experimentos utilizaron dosis bajas de alcohol, no dosis altas como las que las personas podrían beber durante una noche de consumo excesivo de alcohol. Probamos dosis bajas de alcohol. Es muy posible que cuando se consume una cantidad muy alta de alcohol, el hígado siga siendo el órgano principal para los metabolitos y la descomposición del alcohol, dice Zhang.

Pudieron demostrar realmente cómo se puede explotar la farmacocinética como una nueva objetivo para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol, dice Carolina Haass-Koffler, que estudia los mecanismos de la adicción en la Universidad de Brown. Este es un gran avance. Haass-Koffler, que está involucrada en el desarrollo de tratamientos farmacológicos para el trastorno por consumo de alcohol, dice que estos resultados sugieren que apuntar directamente a ALDH2 puede ser apropiado.

Consulte Cerebellum Does Quality Control for Our Thoughts: Study

El consumo excesivo de alcohol contribuye a 2,8 millones de muertes prematuras cada año en todo el mundo, según el Instituto para la Métrica y Evaluación de la Salud. Los medicamentos dirigidos a GABA actualmente se enfocan en condiciones como la ansiedad o el insomnio, y Haass-Koffler sugiere que también podrían desempeñar un papel para ayudar a las personas con trastorno por consumo de alcohol.

Es muy bueno, porque parten de la enzima a través de la ruta metabólica hasta la neuroquímica, la señalización en esas células y luego el comportamiento, dice Susan Smith, profesora de la Universidad de Carolina del Norte que estudia la exposición fetal al alcohol. (Smith ha sido miembro del consejo del Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y el Alcoholismo, pero no participó en esta investigación). Mis colaboradores y yo ya estamos hablando sobre estos ratones y cómo podrían informar nuestro propio trabajo, dice Smith.</p

Zhang reconoce fácilmente que los ratones son muy diferentes de los humanos, y se apresura a emitir la condición de que siempre se necesitan muchos pasos y mucha más investigación para probar un vínculo entre los resultados de la ciencia básica y las aplicaciones clínicas. Dicho esto, tiene la esperanza de que con el tiempo surjan vínculos entre este trabajo y el tratamiento en humanos.

En términos de deficiencia de ALDH2, creo que los humanos y los ratones hasta ahora comparten un mecanismo muy similar, dice Zhang. Esta similitud sugiere que estos resultados podrían traducirse a humanos, pero Zhang advierte que comprender los efectos de ALDH2 en el comportamiento humano requerirá mucho más trabajo.

S. Jin et al., El metabolismo cerebral del etanol por la ALDH2 astrocítica impulsa los efectos conductuales de la intoxicación por etanol, Nat Metab, 3:33751, 2021 .