Variantes genéticas vinculadas a diferencias sexuales en trastornos psiquiátricos

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Igual que investigaciones recientes han demostrado que el sexo de las células utilizadas en modelos celulares puede sesgar los estudios de enfermedades neurológicas , una nueva investigación muestra que los hombres y las mujeres también tienen diferencias genéticas que están relacionadas con su probabilidad de desarrollar ciertos trastornos psicóticos y del estado de ánimo.

El estudio, publicado el 22 de marzo en Biological Psychiatry , es el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) más grande hasta la fecha e incluye contribuciones de más de 100 investigadores para observar las diferencias genéticas subyacentes entre los sexos para comprender por qué el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la depresión afectan a hombres y mujeres de manera diferente y en diferentes tasas.

El GWAS identificó casi una docena de polimorfismos de nucleótido único (SNP) que diferían entre hombres y mujeres diagnosticados con uno de los tres trastornos. En algunos casos, un SNP solo se relacionó con la enfermedad en un sexo, mientras que en otros casos el mismo SNP disminuyó la probabilidad de desarrollar un trastorno en un sexo mientras la aumentaba en el otro. Los genes que albergan estos SNP se vincularon con vías de desarrollo vascular, inmune y neuronal, lo que proporcionó pistas sobre la interacción entre la salud cardiovascular y neurológica.

La investigación actual combina datos de dos consorcios internacionales, el Psychiatric Genomics Consortium ( PGC) e iPSYCH, los cuales tienen como objetivo separar los factores genéticos y ambientales que afectan la salud mental. Juntas, las dos colecciones representan un grupo de casi 200 000 pacientes de ascendencia europea, aproximadamente la mitad de los cuales han sido diagnosticados con uno de los tres trastornos.

El científicohabló con Jill Goldstein, neurocientífica clínica de la Escuela de Medicina de Harvard y autora principal del estudio, sobre los hallazgos del equipo.

El científico: abre el artículo señalando que el sexo Las diferencias basadas en la incidencia y presentación de ciertos trastornos del estado de ánimo y psicóticos son generalizadas. ¿Cómo se manifiesta esto más comúnmente?

Jill GoldsteinFacultad de medicina de Harvard

Jill Goldstein: Si comienza a nivel de población, hay diferencias de sexo en la incidencia de trastornos psiquiátricos mayores. Por ejemplo, en la esquizofrenia hay una incidencia ligeramente mayor en hombres que en mujeres, pero en la depresión mayor y los trastornos de ansiedad, el riesgo es en realidad dos veces mayor en mujeres que en hombres. La importancia es que es mundial, no es específico de una cultura, por lo que [los científicos] realmente creen que existe una biología para comprender la diferencia de incidencia.

Ver Diferencias sexuales en el cerebro

También existen diferencias de sexo en la expresión de estas enfermedades, su curso, su pronóstico, su respuesta al tratamiento. Así que realmente quiere entender ambos cuando pregunta, ¿cuál es el impacto del sexo y el género en la comprensión de estos trastornos?

Mi laboratorio estudia la biología del sexo, por lo que nos hemos centrado en las diferencias sexuales con raíces en el desarrollo. . Estábamos realmente interesados en cómo el cerebro sano se desarrolla de manera diferente en hombres y mujeres y cómo eso se desregula en el desarrollo, preparando el escenario de por qué vemos diferencias sexuales en el futuro [en enfermedades mentales].

TS: ¿Puede explicarme uno o dos de los SNP más significativos que más le intrigaron?

JG: Cuando hace estos estudios, no se están metiendo en las malas hierbas sobre la propia biología. En realidad, solo dicen que un SNP en particular se ha asociado con algo. . . en el pasado, y ahora parece que se expresa de manera diferente en hombres con un trastorno que en mujeres con ese trastorno. Yo los llamo linternas. Nos dan pistas sobre dónde buscar a continuación en un nivel más mecánico para una inmersión más profunda en la comprensión de su significado.

Pero el hecho de que en realidad identificamos algunos SNP funcionales. . . que diferían significativamente según el sexo fue realmente una novedad, por lo que estaban extremadamente emocionados.

Encontramos un SNP en el gen IDO2 . [Es] un gen inmunorregulador con funciones implicadas en los tres trastornos que llevaron a efectos opuestos en los diferentes trastornos. El SNP aumentó el riesgo de trastorno bipolar en mujeres y disminuyó el riesgo en hombres, pero también disminuyó el riesgo de depresión mayor en mujeres y aumentó el riesgo en hombres. También encontramos algunas cosas compartidas entre la depresión y la esquizofrenia. Con ese mismo SNP genético, encontramos un menor riesgo de depresión y esquizofrenia en las mujeres, pero un mayor riesgo en los hombres.

Entonces, en realidad existen estos efectos opuestos realmente interesantes, y la gente lo dirá. suena falso, pero resulta que estos SNP pueden relacionarse con los riesgos diferenciales [de enfermedad] que vemos en hombres y mujeres.

Y lo que fue aún más emocionante fue que las vías vasculares implicadas vías y vías inmunitarias encajan con lo encontrado y mapeado por la neurobiología. Estudiamos la fisiopatología compartida entre el cerebro y el corazón, pero resulta que la esquizofrenia también tiene una comorbilidad muy alta con la enfermedad cardiovascular. Me emocionó ver que en realidad encontramos estos genes con diferencias sexuales compartidas en áreas que hemos estado estudiando.

TS: ¿Qué sucede si los científicos no tienen en cuenta estas diferencias?

JG: Las diferencias que encontramos son pequeñas, pero las pequeñas diferencias en realidad nos dicen cosas muy importantes sobre las diferencias sustanciales en la incidencia, y también sobre el tratamiento y la respuesta a las diferencias de tratamiento.

Vivimos en la época de la medicina de precisión, y queremos identificar los genes que están asociados con las respuestas al tratamiento para poder personalizar nuestros tratamientos. Es absolutamente crítico, si vamos a hablar de estas cosas, considerar el sexo y el género. En 2001, por ejemplo, el ochenta por ciento de las reacciones adversas a los medicamentos [ocurrieron en] mujeres. Pero la mayoría de los estudios en neurociencia y en medicina en general involucran animales machos, por lo que no debería sorprendernos que los efectos secundarios y las reacciones a los medicamentos sean mayores en las mujeres que en los hombres.

Consulte El sexo de las células humanas importa en el estudio Enfermedad neurológica

Vivimos en la época de la medicina de precisión y queremos identificar los genes asociados con las respuestas al tratamiento para poder personalizar nuestros tratamientos.

Jill Goldstein, Harvard Facultad de Medicina

Hay algunos casos en los que esto ha cambiado el tratamiento por completo. Uno es en la enfermedad cardiovascular, donde se trata principalmente como una enfermedad de vasos pequeños en mujeres y una enfermedad de vasos grandes en hombres. Antes, la mayoría de nuestros tratamientos se desarrollaron para la enfermedad de grandes vasos y el desarrollo de placas. Cuando se descubrieron estas diferencias basadas en el sexo, realmente revolucionaron los programas de salud cardíaca de las mujeres. parecía que no funcionaba. Pero resultó que en el cáncer de pulmón, por ejemplo, estaban apuntando a una mutación [vinculada a] una forma de cáncer de pulmón que era más común en las mujeres, pero lo estaban probando con animales machos.

Hay consecuencias en la vida real si no desarrollamos terapias dependientes del sexo, y creo que es fundamental para la medicina de precisión.

TS: ¿Cómo pueden los científicos empezar a dar cuenta de diferencias basadas en el sexo en su investigación?

JG: Una cosa que debe hacer es comenzar a observar las consecuencias funcionales de estos genes ahora en personas vivas y realmente diseñar su estudio para buscar efectos sexuales. De lo contrario, no puede controlar un defecto de diseño al probar una variable complicada como el sexo. Debe diseñar sus estudios por sexo y debe comprender que cada célula tiene un sexo. Metabolizamos las drogas de manera diferente, las absorbemos de manera diferente, las eliminamos de manera diferente. Y hay diferentes farmacodinámicas para estos medicamentos. Necesitamos realmente entender eso, y comenzar a nivel genético también es muy importante.

Ver Sex Differences in Immune Responses to Viral Infection

GAM Blokland et al.,  Arquitectura genética compartida y no compartida dependiente del sexo, a través de trastornos del estado de ánimo y psicóticos, Psiquiatría biológica, doi:10.1016/j.biopsych.2021.02.972, 2021.

Nota del editor: esta entrevista fue editada por motivos de brevedad.