Células inmunitarias misteriosas cambian el revestimiento intestinal para adaptarse a la dieta

Después de cinco días con una dieta alta en carbohidratos, el intestino delgado de un ratón produce proteínas que lo ayudarán a procesar mejor los carbohidratos, incluida la sacarasa isomaltasa (una enzima que descompone la sacarosa, que se muestra en magenta en el perímetro de las células, adyacente al fondo negro) y Slc2a2 (un transportador de glucosa, etiquetado en verde). El cian refleja la superposición de las etiquetas magenta y verde. Los núcleos están etiquetados en azul. Rachel Zwick

Con solo una capa de células epiteliales entre lo que hemos comido y nuestros tejidos internos, el revestimiento intestinal se enfrenta constantemente a un enigma único: ¿cómo absorbe los nutrientes de los alimentos mientras mantiene un barrera contra patógenos potencialmente infecciosos? Además, ¿cómo mantiene este equilibrio frente a circunstancias ambientales en constante cambio? Un estudio con ratones publicado en Science el mes pasado (19 de marzo) puede haber descubierto una pista.

Los investigadores muestran que las células inmunitarias poco conocidas llamadas células T gamma-delta son responsables de alterar la abundancia relativa de varios tipos de células epiteliales, especializando efectivamente el intestino para maximizar la absorción de nutrientes frente a una dieta cambiante.

Para el primer autor Zuri Sullivan, este hallazgo fue realmente sorprendente porque no solo es la primera descripción de una célula inmunitaria directamente involucrada en la nutrición, dice, sino que es una función completamente nueva para estas células T gamma-delta que no se había descrito antes.

Cuando Sullivan, que ahora es posdoctorado en la Universidad de Harvard, era estudiante de posgrado en el laboratorio de Ruslan Medzhitov en la Facultad de Medicina de Yale, los dos estaban interesados en cómo el intestino se ajusta a diferentes alimentos. Los animales con dietas altamente especializadas, como los koalas, los pandas y ciertos carnívoros, han personalizado genética y morfológicamente sus intestinos para digerir de manera eficiente los nutrientes que comen, dice Sullivan. Pero para los animales como nosotros, que comemos muchos alimentos diferentes que cambian de una estación a otra y a lo largo de nuestra vida, pensamos que el intestino debería poder adaptarse a esto para ser más eficiente.

El Lo que me encanta de este tipo de artículos es que muestra que el sistema inmunitario es mucho más que protegernos contra los patógenos.

Lydia Lynch, Escuela de Medicina de Harvard

En el nuevo artículo, Sullivan cambiaron a los ratones de su comida normal a una de dos nuevas dietas. Cada uno contenía el mismo número total de calorías, pero uno era alto en proteínas y el otro era alto en carbohidratos. Luego analizó la expresión génica dentro del intestino delgado después de cinco días de estar en cada dieta especial. Como era de esperar, notó que, en comparación con los ratones que consumían una dieta rica en proteínas, los ratones que consumían una gran cantidad de carbohidratos tenían una mayor expresión de los genes implicados en el procesamiento y la absorción de los carbohidratos.

Pero los cambios iban más allá de los genes. regulación. Cuando Sullivan y sus colegas usaron la secuenciación de ARN de una sola célula para obtener una visión en profundidad de las poblaciones de células epiteliales en el intestino, observaron diferentes subconjuntos de células dependiendo de si los ratones comían carbohidratos o proteínas. El intestino en realidad está siendo remodelado por la dieta, dice Medzhitov. El intestino puede expandir selectivamente poblaciones de tipos de células especializadas en respuesta a varios patógenos intestinales, dice, pero los investigadores no sabían hasta ahora que también podría hacerlo con nutrientes.

Aunque la composición y la salud del intestino microbioma está íntimamente relacionado con la nutrición y el metabolismo del huésped, Sullivan documentó las mismas adaptaciones intestinales cuando repitió los experimentos en ratones libres de gérmenes, lo que indica que ocurrían independientemente de la microbiota residente.

Para determinar si el epitelio las células detectaban y respondían directamente a las diferentes dietas, Sullivan cultivó organoides del intestino delgado en un plato. Estos mini intestinos se cultivan a partir de células madre intestinales que se diferencian en la mayoría de las principales poblaciones de células epiteliales intestinales y permiten a los investigadores estudiar las células epiteliales sin la interferencia de otras células en el intestino, como neuronas, células inmunitarias o microbios. Cultivó los organoides en concentraciones elevadas de glucosa (para imitar la dieta alta en carbohidratos) y midió la expresión génica. Aunque los organoides podían expresar los genes de procesamiento de carbohidratos, los niveles de actividad de estos genes no aumentaron con el aumento de glucosa, lo que sugiere que otro tipo de célula no epitelial estaba orquestando la remodelación.

Porque los linfocitos intestinales son importantes para el intestino remodelación que ocurre durante las infecciones, los investigadores observaron si también estaban en juego en la respuesta a la dieta. Cuando los ratones sin linfocitos comieron la comida alta en carbohidratos, su epitelio intestinal ya no cambió para adaptarse al cambio de dieta. Al repetir el experimento en ratones que carecían de tipos específicos de linfocitos, Sullivan identificó una clase de linfocitos llamados células T gamma-delta, que abundan en el intestino pero no se conocen bien, como las células responsables.

Inmunidad no convencional células

Se ha demostrado que las células T gamma-delta aumentan la mucosidad de las vías respiratorias durante la infección por influenza. También controlan los comportamientos de ansiedad en ratones y ayudan a regular la temperatura corporal. Medzhitov dice que el descubrimiento de que las células T gamma-delta son necesarias para la adaptación intestinal a diferentes nutrientes respalda la idea de que, en lugar de ser las principales responsables de la defensa del huésped, pueden ser más importantes para regular la homeostasis de los tejidos. Eso es muy emocionante, dice, y es consistente con las crecientes indicaciones de que las células T gamma-delta podrían estar involucradas en funciones no tradicionales para las células inmunitarias.

Lo que me encanta de este tipo de artículos es que muestra la El sistema inmunitario es mucho más que solo protegernos contra los patógenos, dice Lydia Lynch, inmunóloga de la Escuela de Medicina de Harvard que no participó en el trabajo.

Una gran fracción de la energía del sistema inmunitario se dedica a [ permitiendo] que el huésped se adapte a diferentes desafíos más allá de las infecciones, incluido el daño tisular, la inflamación e incluso la desnutrición, dice la inmunóloga del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Yasmine Belkaid, que no participó en el estudio.

Medzhitovs El grupo está interesado en estudiar cómo el intestino maneja la adaptación nutricional más complicada, como la regulación del transporte de aminoácidos esenciales frente a los no esenciales, así como estudiar si existe una compensación cuando el intestino tiene que adaptarse a nuevos nutrientes. ts al mismo tiempo se encuentra con una infección.  

La forma en que opera este tejido es usar la misma maquinaria para sus dos funciones principales, dice Sullivan, las cuales son esenciales para la supervivencia. Si no obtienes nutrientes, vas a morir. Si no te proteges contra los patógenos, también vas a morir. Pero debe hacer esas dos cosas en el momento adecuado, dependiendo de lo que suceda afuera.

ZA Sullivan et al., Las células T regulan la respuesta intestinal a detección de nutrientes, Ciencia, doi:10.1126/science. aba8310, 2021.