Las señales del bazo al hígado controlan la inflamación sistémica

ARRIBA: ISTOCK.COM,NATALLIA YATSKOVA

Contrario al dogma establecido, el bazo no es la fuente principal de la citoquina proinflamatoria llamada tumor factor de necrosis (TNF), que impulsa el tipo de inflamación en todo el sistema que se observa en la sepsis. Un artículo en Science Signaling la semana pasada (20 de abril) informa que el hígado y los pulmones de las ratas producen más TNF que el bazo, pero el bazo sigue siendo el principal regulador, al menos del hígado, instruyendo al órgano cercano, a través de señales de lípidos, sobre cuánto TNF debe producir.

Este es un artículo muy interesante que informa que el bazo aumenta la producción de TNF en el hígado. . . [y] mostrando la intermodulación entre los órganos y los complejos mecanismos de la interacción fisiológica, escribe Luis Ulloa, de la Universidad de Duke, que estudia inmunobiología y no participó en el artículo, en un correo electrónico a The Scientist.</p

Es un manuscrito fascinante, agrega el inmunólogo Henrique Serezani de la Universidad de Vanderbilt en un correo electrónico a The Scientist. Ha abierto nuevas vías para comprender el papel relativo de los mediadores inflamatorios solubles en la comunicación entre órganos. limpiando los glóbulos rojos viejos y dañados, reciclando su hierro y manteniendo una reserva de glóbulos rojos nuevos listos en caso de que se necesiten. Incluso es posible vivir bastante bien sin bazo. Pero, en tiempos de infección, el estado de estos órganos exige mayor consideración. Detecta patógenos en la sangre, produce células inmunitarias y anticuerpos para combatirlos, y durante mucho tiempo se ha considerado como la fuente número uno de la citocina proinflamatoria crítica TNF durante las infecciones sistémicas. Es decir, hasta que el neuroinmunólogo Alexandre Steiner de la Universidad de São Paulo y sus colegas descubrieron que en realidad no lo es.

La base para el título del bazo como principal productor de TNF había sido el hallazgo de que extraer el órgano de un animal previene el aumento de TNF que normalmente se observa durante infecciones microbianas masivas (causadas por perforaciones intestinales, por ejemplo) o después de inyecciones intravenosas con moléculas bacterianas de lipopolisacáridos (LPS) que desencadenan la inflamación. Pero como muestra ahora el equipo de Steiners, en ratas con bazos intactos, la producción de TNF inducida por LPS en los pulmones y el hígado en realidad supera la del bazo.

Para explicar los resultados de la esplenectomía, Steiner razonó que el bazo podría enviar una señal a otros órganos alrededor del cuerpo para que también produzcan TNF. Sin el bazo, la señal también desaparecería. En este último estudio, su equipo probó esta idea. Descubrieron que la extirpación del bazo de las ratas reducía la expresión del gen Tnf inducida por LPS en el hígado, pero que la hepatectomía (extirpación del hígado) no reducía la expresión del gen Tnf en el hígado. bazo. El resultado apuntó a la existencia de esa señal unidireccional para aumentar la producción de TNF.

Para confirmar la presencia de una molécula de señalización de este tipo, el equipo incubó macrófagos hepáticos, un importante tipo de célula productora de TNF, en medio utilizado anteriormente para cultivar macrófagos esplénicos, lo que significa que el caldo contendría sustancias que los macrófagos del bazo habían liberado y, por supuesto, este medio acondicionado impulsó la producción de TNF inducida por LPS en las células hepáticas.

El equipo pasó a realizar experimentos de espectrometría de masas en muestras de plasma de ratas esplenectomizadas y no esplenectomizadas que habían recibido o no una inyección intravenosa de LPS. La idea era buscar moléculas que fueran producidas por el bazo en respuesta a LPS y que, por lo tanto, serían abundantes en los animales tratados con LPS no esplenectomizados, pero no en los demás. Esto condujo a la identificación del lípido leucotrieno B4a, una molécula inflamatoria conocida como la probable señal del bazo. Y, cuando las células de hígado cultivadas se trataron con el lípido, indujo la producción de TNF de una manera dependiente de la dosis, un efecto que fue bloqueado por los inhibidores de leucotrieno B4. El lípido no tuvo ningún efecto sobre la producción de TNF por parte de los propios macrófagos esplénicos, lo que confirma su actividad unidireccional.

Si bien aún no se ha determinado el mecanismo preciso que subyace a los efectos de los leucotrienos B4 en los macrófagos hepáticos, estos resultados son hallazgos importantes que destacan el valor de un enfoque sistémico o biológico para la experimentación que no es posible con enfoques reduccionistas, escribe en un correo electrónico a  The Scientist el inmunólogo Kevin Tracey de los Institutos Feinstein para la Investigación Médica, quien tampoco participó en la investigación. En otras palabras, los estudios a nivel interorgánico o de animales completos a veces pueden proporcionar conocimientos que los experimentos celulares o moleculares no pueden.

Además, al delinear los mecanismos de comunicación entre el bazo y el hígado, escribe Serezani, los hallazgos podría desbloquear nuevas oportunidades terapéuticas para tratar enfermedades infecciosas y no infecciosas.  

Y las terapias se necesitan desesperadamente, dice Steiner, porque la respuesta inmunitaria es un arma de doble filo. Por un lado, las señales de citoquinas, incluido el TNF, son esenciales para una respuesta rápida y fuerte a un patógeno invasor, pero una respuesta demasiado fuerte durante demasiado tiempo puede ser perjudicial para el huésped. De hecho, la sepsis, que es una respuesta inmune excesivamente exuberante, es responsable de millones de muertes en todo el mundo cada año, dice Steiner.  

La última esperanza, añade Steiner, es que al conocer las moléculas clave que regulan tales respuestas, los investigadores podrán desarrollar medicamentos para afinar la respuesta inmunitaria. . . de forma personalizada.

MT Fonseca et al., Un eje bazo-hígado dependiente de leucotrienos impulsa la producción de TNF en la inflamación sistémica, Sci Signal , 14:eabb0969, 2021.