Células T: la vacuna contra el Zika protege a los ratones del virus
ARRIBA: Imagen de microscopio electrónico de transmisión del virus del Zika (rojo)FLICKR, NIAID
Anticuerpos creados durante una infección viral o en respuesta a una La vacuna ayuda a prevenir la reinfección con ese virus específico pero puede, en algunos casos, empeorar las infecciones por otros similares. Este fenómeno, llamado mejora dependiente de anticuerpos (ADE), es particularmente problemático para los flavivirus relacionados Zika y dengue. Por lo tanto, los investigadores están desarrollando estrategias de vacunación para evitar el problema, y los resultados de la última encarnación probada en ratones se informaron ayer (11 de mayo) en Cell Reports.
En la vacuna campo, las personas se han centrado en provocar respuestas de anticuerpos, y eso es genial, por supuesto, pero. . . Las células T también son importantes para mediar en la inmunidad protectora, dice la inmunóloga Sujan Shresta del Instituto de Inmunología de La Jolla, que trabaja en estrategias de vacunación contra el Zika y el dengue y ha desarrollado su propia vacuna potenciadora de células T, pero no participó en el nuevo estudio. Su progreso, junto con el informe de ayer, realmente desafía el dogma de que los anticuerpos son el componente más importante de la respuesta a una vacuna, dice, y ahora creo que el campo realmente debe tomar nota y considerar la incorporación de estos nuevos hallazgos en el desarrollo del dengue de próxima generación. y las vacunas Zika.
Hay dos brazos en la respuesta inmune adaptativa a un virus: las células B, que reconocen el virus fuera de las células y producen anticuerpos para unirlo y neutralizarlo, y las células T, que detectan las células infectadas. a través de la presentación de antígenos virales en las superficies de las células y matar rápidamente esas células. De esta forma, los dos brazos reaccionan a diferentes partes del virus. Las células B, por ejemplo, tienden a detectar proteínas estructurales en la superficie del virus, mientras que las células T se concentran en los componentes virales no estructurales producidos dentro de las células infectadas.
Esta respuesta de dos frentes funciona bien para tratar con todo tipo de invasores virales, pero parece que mientras que los anticuerpos creados durante la primera infección encajan perfectamente con el virus original, la interacción menos específica con un invasor relacionado posterior en realidad ayuda a que el virus ingrese a las células. El virus está siendo muy listo. Está usando la respuesta inmune a . . . ayudarse a sí mismo, dice Shresta.
Los virus de la familia de los flavivirus, como el Zika y el dengue, ambos transmitidos a los humanos a través de las picaduras de mosquitos infectados, son particularmente hábiles en esta explotación de anticuerpos. De hecho, una infección anterior con Zika aumenta la gravedad de una infección posterior con dengue, e incluso las vacunas contra ciertos serotipos de dengue (hay cuatro en total) pueden empeorar las infecciones con otros.
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Para abordar esta preocupación, nuestro enfoque fue desarrollar una vacuna que no indujera anticuerpos sino que indujera solo [células T citotóxicas] que pueden matar las células infectadas por virus, explica el autor del estudio, Liang Qiao, de la Universidad Loyola de Chicago, en un envíe un correo electrónico a The Scientist.
El equipo logró esto mediante la creación de una vacuna basada en ADN que codifica la proteína no estructural del Zika NS3, que se sabe que provoca una fuerte respuesta de células T en humanos y es poco probable que induzca anticuerpos, ciertamente no los que podrían explotarse en futuras infecciones. Eso se debe a que [sólo] los anticuerpos dirigidos a las proteínas estructurales y específicamente a la proteína Envelope pueden causar ADE, explica la inmunóloga Ashley St. John en un correo electrónico. St. John tiene su sede en Duke-NUS en Singapur y no participó en la investigación.
Para maximizar la inducción de una respuesta de células T, el equipo de Qiaos también incluyó un código genético que daría como resultado la adición de una señal de degradación a NS3. Debido a que los antígenos presentados a las células T son generados por la vía de degradación de las células, la señal ayudaría a llevar los fragmentos NS3 a donde se necesitan.
Este es un enfoque bastante interesante, Marion Koopmans, viróloga de Erasmus University Medical Center de los Países Bajos, que no participó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist. Debido a la forma en que se ofreció esta proteína, se dirigió directamente a las partes de la célula que la procesan y la ofrecen al sistema inmunitario, lo que desencadena una respuesta de las células T, dice.
El equipo demostró que su vacuna de ADN se transcribió, tradujo y degradó rápidamente dentro de las células, no indujo anticuerpos anti-NS3 o anti-Zika detectables en ratones y no permitió la ADE de células en cultivo.
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Luego probaron los efectos protectores de las vacunas. Dos inyecciones de la vacuna mejoraron la supervivencia de los ratones que luego se infectaron con Zika en comparación con los animales no vacunados. Además, en ratones preñados, la vacuna protegió a los úteros y fetos de los animales de infecciones y daños virales significativos.
El equipo demostró que esta protección de los ratones y sus fetos se perdía si las células T de los animales se agotaban después de la vacunación. . Esto sugiere que las células T citotóxicas por sí solas pueden proteger contra un agente infeccioso, escribe Qiao.
El riesgo de inducir anticuerpos que pueden aumentar la enfermedad en las vacunas de flavivirus es un dolor de cabeza, y creo que esto es un ángulo muy interesante.
Marion Koopmans, Centro Médico de la Universidad Erasmus
El año pasado, el equipo de Shrestas también produjo una vacuna basada en NS3 que estimuló una respuesta de células T sin anticuerpos. Su vacuna se basaba en ARN y protegía de manera similar a los ratones de la infección letal del Zika y a los ratones fetales del deterioro del crecimiento cuando la madre estaba expuesta al virus.
Es realmente agradable ver la validación, dice. Es importante . . . tener dos enfoques diferentes, dos grupos de investigación diferentes que encontraron lo mismo.
Tanto la investigación de Shrestas como la de Qiaos se realizaron en ratones, y aunque la infección por flavivirus y ADE parecen funcionar de manera similar en ratones y humanos, este trabajo todavía se encuentra en una etapa de prueba de concepto, escribe St. John.
El modelo de ratón es algo artificial, y queda por ver si esto funcionaría en humanos, agrega Koopmans. Sin embargo, el concepto es bastante inteligente. El riesgo de inducir anticuerpos que pueden potenciar la enfermedad en las vacunas de flavivirus es un dolor de cabeza, y creo que este es un ángulo muy interesante. Está muy lejos de la aplicación humana, pero es genial ver que la ciencia básica buena aborda un importante problema de salud pública.
Aunque, actualmente, no se planean ensayos clínicos con la vacuna, dice Qiao, la urgencia para una vacuna Zika es apremiante. Mucha gente podría pensar que el virus Zika ya no es una amenaza. Sin embargo, todavía hay puntos críticos, especialmente en los países tropicales, dice. Debido a que el virus puede causar daños al feto, se necesita una vacuna.
F. Gambino Jr. et al., Una vacuna que induce únicamente linfocitos T citotóxicos previene por completo la infección por el virus del Zika y el daño fetal, Cell Rep, doi :10.1016/j.celrep.2021.109107, 2021.