Consorcio liderado por la FDA detalla las mejoras necesarias en las biopsias líquidas
ARRIBA: ISTOCK.COM, SIN DEFINIR
Varios productos de biopsia líquida tienen la capacidad de detectar el ADN tumoral que circula en la sangre de un paciente, según un análisis que simuló la sensibilidad de estos productos, siempre que las variaciones genéticas vinculadas a estos cánceres sean lo suficientemente numerosas en la muestra para ser capturadas por la prueba. Las biopsias son mucho menos confiables para detectar signos de cáncer a medida que disminuye la frecuencia de variantes, lo que suele ocurrir cuando el cáncer se encuentra en una etapa temprana. El estudio se publicó el 12 de abril en Nature Biotechnology.
Aunque ya se conocía la relación entre la proporción de ADN tumoral y ADN sano en circulación y el rendimiento de la biopsia líquida, este estudio es único en que los autores utilizaron muestras estandarizadas de ADN tumoral circulante (ctDNA) para comparar la eficacia de cinco productos de investigación, producidos por Roche, Illumina, Integrated DNA Technologies, Burning Rock Dx y Thermo Fisher Scientific. Si bien los funcionarios de la compañía formaron parte del estudio, sus autores dicen que los representantes de la industria no controlaron el proceso.
Eso es un cambio en el procedimiento con respecto a estudios anteriores de biopsia líquida, dicen los autores. En general, estos estudios son realizados por los proveedores de laboratorios que realizan la prueba, y no utilizan muestras estandarizadas, dice el primer autor Ira Deveson, académico de genómica en el Instituto Garvan de Investigación Médica en Australia.
El esfuerzo, dirigido por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), probó la precisión de las biopsias líquidas candidatas, ninguna aprobada para uso clínico en 12 laboratorios en los EE. UU., Europa, Asia y Australia. Los miembros del consorcio pusieron todos sus datos a disposición del público y dicen que es el estudio de este tipo más grande que conocen hasta la fecha. Las personas pueden tomar los datos y analizar cómo hacemos el análisis, dice Joshua Xu, científico informático del Centro Nacional de Investigación Toxicológica de la FDA en Jefferson, Arkansas.
La promesa de las biopsias líquidas
Una biopsia líquida detecta ADN tumoral que comienza a circular en la sangre después de que algunas células tumorales mueren y desprenden su material genómico. Los pacientes completan una extracción de sangre como parte del procedimiento, que es menos invasivo que una biopsia tradicional que requiere extirpar quirúrgicamente células o tejido para detectar si existe un cáncer o si se está propagando. La facilidad del procedimiento de biopsia líquida a veces puede tener el costo de la precisión, según los expertos que hablaron con The Scientist.
Cuando alguien tiene una infección grave, un muchas veces solo está monitoreando los análisis de laboratorio y cambiando el cóctel de antibióticos de manera adecuada. A la oncología siempre le ha faltado ese tipo de análisis de retroalimentación.
Donald Johann Jr., Universidad de Ciencias Médicas de Arkansas
Las biopsias líquidas en su forma actual no van a ser tan sensibles como una biopsia de tejido en su forma actual, dice Ben Ho Park, profesor de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt que no participó en el análisis. Dice que sus resultados confirman lo que él y otros han visto en sus propios experimentos. Park agrega que esta diferencia en la sensibilidad es la razón por la que las biopsias de tejido estándar se usan con más frecuencia que las biopsias líquidas, ya sea para detectar el cáncer en primer lugar o para ver cómo responde un paciente al tratamiento.
¿Deberían las biopsias líquidas mejorar en precisión, los resultados para el manejo de pacientes podrían ser profundos, dice Donald Johann Jr., oncólogo médico de la Universidad de Ciencias Médicas de Arkansas en Little Rock y uno de los líderes del análisis. Los productos de biopsia líquida se utilizan actualmente para aplicaciones limitadas, señala Johann, como detectar si los pacientes con cáncer de pulmón metastásico responden al fármaco erlotinib. (Roche desarrolló este ensayo, que es diferente del ensayo de Roche utilizado en la investigación solo que evaluaron Johann y sus colegas). Su visión a largo plazo es que las biopsias líquidas se conviertan en herramientas de diagnóstico y manejo de pacientes de rutina para muchos tipos de cáncer.
Cuando alguien tiene una infección grave, muchas veces solo está monitoreando los análisis de laboratorio y cambiando el cóctel de antibióticos de manera adecuada. A la oncología siempre le ha faltado ese tipo de análisis de retroalimentación, dice Johann. Este nuevo análisis, en opinión de Johanns, servirá como una pieza fundamental de infraestructura para futuros estudios de validación de herramientas de biopsia líquida. Eso se debe a que proporciona una hoja de ruta sobre cómo realizar análisis estandarizados de biopsias líquidas, señala Johann, así como las mejores prácticas sugeridas para analizar estos ensayos.
Los miembros del consorcio evaluaron la detección de ADN canceroso a partir de muestras de referencia derivadas de 10 líneas celulares cancerosas diferentes y una línea celular libre de cáncer. Estos se combinaron en diferentes proporciones para simular muestras de sangre con proporciones variables de ADN tumoral a ADN sano, también conocido como frecuencia alélica variante.
Para este estudio, una mutación genética se definió como una variante pequeña, generalmente menos de cinco pares de bases en tamaño, en un cromosoma. En términos generales, cuanto mayor es la frecuencia alélica, peor es el estadio del cáncer.
Probaron la precisión de los cinco ensayos diferentes en el material genético derivado de la línea celular. Para cualquier cáncer en el que la frecuencia del alelo variante fuera del 0,5 por ciento o más, cada biopsia podría detectarlo con éxito. Los ensayos fueron mucho menos confiables a niveles de frecuencia de alelos más bajos. Una simulación in silico arrojó resultados similares.
Los autores señalan que muchos cánceres avanzados son detectables a una frecuencia de alelo variante del 0,5 por ciento y superior, lo que significa que las biopsias líquidas podrían ser una herramienta valiosa en estos casos. Sin embargo, el objetivo sería detectar el cáncer de manera temprana, cuando la frecuencia del alelo variante no es tan pronunciada. El análisis muestra que esta es un área en la que muchas de las principales herramientas de biopsia líquida deben mejorar.
Tina Lockwood, genetista de la Universidad de Washington que no participó en el estudio, dice que espera que este artículo llamar más la atención sobre los desafíos analíticos inherentes al diseño de productos de biopsia líquida.
Lockwood señala que mejorar la precisión de estos ensayos no es el único desafío. Proporcionar herramientas para que los pacientes y los médicos comprendan mejor lo que significan los resultados de estas pruebas también es fundamental.
También vemos mucha información engañosa en lo que respecta a la interpretación, advierte Lockwood. A veces, lo que parece ser ADN tumoral circulante puede ser, de hecho, un artefacto del envejecimiento o el resultado del tratamiento del cáncer, dice, lo que significa que los matices y el juicio médico siempre serán parte del proceso al interpretar los resultados de la biopsia líquida.
IW Deveson et al., Evaluación de la validez analítica de los ensayos de secuenciación del ADN tumoral circulante para oncología de precisión, Nat Biotechnol, doi:10.1038/s41587-021-00857-z, 2021.
Corrección (20 de mayo): este artículo se ha corregido para mostrar que la biopsia líquida de Roche relacionada con erlotinib es para personas con cáncer de pulmón metastásico, no para cáncer de mama; para reflejar el número de líneas celulares libres de cáncer utilizadas en el análisis; y aclarar cómo los investigadores definieron una mutación genética. El Científico lamenta los errores.