Los microbios intestinales ayudan a coordinar la actividad inmunitaria en ratones
ARRIBA: Micrografía electrónica de barrido a color de bacterias filamentosas segmentadas (verde) adheridas a la pared intestinal del ratón a las 6 a. m. (izquierda) y a las 6 p. m. (derecha). JOHN BROOKS
Los microbios en el intestino de un ratón sincronizan las respuestas inmunitarias de los animales con sus patrones de actividad diaria, según un estudio publicado ayer (28 de julio) en Cell. Ciertas bacterias intestinales que son sensibles al momento de la alimentación del ratón impulsan la señalización rítmica en el sistema inmunitario innato, según descubrieron los investigadores, de modo que la actividad inmunitaria alcanza su punto máximo cuando es más probable que el ratón entre en contacto con patógenos: cuando está comiendo y corriendo.
Los hallazgos identifican a la microbiota como un vínculo importante entre el reloj circadiano de un animal y su sistema inmunitario, dice Christoph Thaiss, microbiólogo de la Universidad de Pensilvania que no participó en el trabajo.
En cierto modo, este fue un hallazgo largamente esperado, dice. Si bien los investigadores sabían que los ritmos circadianos en la alimentación podrían afectar la actividad de la microbiota intestinal, y también que algunos microbios intestinales influyen en la señalización inmunológica, no se sabía si la relación entre el reloj circadiano y el microbioma. . . afectaría a los componentes del sistema inmunitario intestinal. Eso es exactamente lo que muestran aquí.
Mira los microbios que dan forma a los ritmos circadianos en el intestino del ratón
Para establecer estos vínculos entre los ritmos circadianos, la microbiota y la inmunidad del huésped, el coautor del estudio John Brooks, un postdoctorado en el laboratorio de Lora Hoopers en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, comenzó buscando cualquier proteína péptido antimicrobiana secretada como parte de la respuesta inmune innata cuya producción en el intestino del ratón mostró ritmicidad.
Identificó múltiples proteínas que estaban presentes en niveles más altos al comienzo de la noche, cuando los ratones se activan y comienzan a comer, que al comienzo del día, cuando normalmente descansan. Brooks estaba especialmente interesado en el péptido antibacteriano REG3G: esta proteína circulaba de forma fiable durante el ciclo de 24 horas en ratones normales, pero no en ratones libres de gérmenes, lo que sugiere que la microbiota era necesaria para mantener el ritmo.
Tamizado a través de imágenes de intestinos de ratones en busca de pistas sobre lo que podría estar impulsando los ciclos REG3G, Brooks, Hooper y sus colegas notaron bacterias filamentosas segmentadas (SFB) adheridas a la pared intestinal. Ya se sabía que estas bacterias influían en la señalización inmunitaria, dice Brooks, pero lo que los investigadores no se habían dado cuenta antes era que su comportamiento cambiaba a lo largo del ciclo de 24 horas, con más bacterias adheridas al epitelio intestinal al comienzo de la noche que al comienzo de la noche. día.
Estas proteínas antimicrobianas son energéticamente costosas de producir, por lo que desea producirlas cuando son absolutamente necesarias.
John Brooks, UT Southwestern Medical Center
Descubrieron que la inoculación de ratones libres de gérmenes con SFB hizo que REG3G comenzara a funcionar, mientras que SFB en ratones que carecían de REG3G aún mostraba patrones rítmicos en su unión a la pared intestinal, lo que sugiere que de hecho eran las bacterias las que impulsaban los ciclos de REG3G, y no las otras camino alrededor En otra serie de experimentos con ratones, el equipo conectó los puntos entre la unión bacteriana y los ciclos REG3G, mostrando que la unión desencadena una cascada sorprendentemente complicada de señalización inmunitaria a través de citoquinas y otras proteínas, que culmina en un aumento en los niveles de la proteína antimicrobiana, dice Hooper a El científico.
Basado en investigaciones previas de Thaiss y otros, Brooks dice que sospechaba que el SFB en el intestino de un ratón obtenía sus propios ritmos de los patrones de alimentación de los animales, que están regulados por el reloj circadiano de los mamíferos. Efectivamente, los ratones diseñados para carecer de ciertas proteínas del reloj circadiano comían de manera más aleatoria y no mostraban los mismos patrones cíclicos de unión bacteriana a la pared intestinal; los ratones que ayunaron durante 24 horas también perdieron sus ritmos SFB. Mientras tanto, cuando los investigadores alimentaron a los ratones solo durante el día, los ciclos de SFB y todos los efectos posteriores asociados en el sistema inmunológico cambiaron en 12 horas.
Juntos, los resultados sugieren que el intestino del ratón evolucionó para anticipar el los períodos de tiempo más riesgosos del día y para preparar las defensas inmunitarias en consecuencia, dice Brooks. Estas proteínas antimicrobianas son energéticamente costosas de producir, por lo que desea producirlas cuando son absolutamente necesarias, explica. Este trabajo relaciona la producción de estas proteínas antimicrobianas con los momentos en los que es más probable que adquiera un patógeno transmitido por los alimentos.
Interesado en saber si estos ciclos inmunitarios podrían tener consecuencias prácticas para la salud de los ratones, el equipo supervisó la susceptibilidad de los animales a la infección con un patógeno, Salmonella Typhimurium, en varios momentos a lo largo del ciclo de 24 horas.
S. Typhimurium no es la bacteria típica, señala Brooks, porque es mejor para infectar ratones cuando el intestino está inflamado. En consecuencia, la resistencia de los ratones al insecto varió como se esperaba a lo largo del ciclo de 24 horas: los animales infectados al comienzo de la noche, cuando los niveles de proteína antimicrobiana y la unión de SFB eran altos, se enfermaron más que los animales infectados durante el día.
El equipo usó Salmonella para este experimento porque es uno de los pocos patógenos que infectan fácilmente a los ratones incluso cuando los animales no han sido tratados previamente con antibióticos, algo que a los investigadores les preocupaba que pudiera interrumpir los ciclos de la microbiota que habían observado, explica Brooks. . Para Salmonella, el refuerzo inmunitario en realidad favorece al patógeno, pero en muchos casos la actividad inmunitaria elevada probablemente protege al ratón de la infección, dice Hooper.
La bacteria Listeria , por ejemplo, probablemente mostraría el patrón opuesto al de la Salmonella, dice Hooper. No pudimos analizar Listeria directamente debido al problema de los antibióticos, pero esperábamos que la susceptibilidad a Listeria disminuyera cuando la expresión de la proteína antimicrobiana fuera alta.
Thaiss dice que estaba particularmente complacido de ver la inclusión del experimento Salmonella. Esta era una gran pregunta en el campo: si las propiedades circadianas conocidas del microbioma y las propiedades circadianas conocidas del huésped. . . se unen para proporcionar un beneficio evolutivo para la defensa del huésped contra las infecciones intestinales, dice. La demostración de que la susceptibilidad a la infección varía a lo largo del día sugiere que este es el caso.
Todavía no está claro cómo este tipo de ciclo inmunitario impulsado por la microbiota podría desarrollarse en humanos, dice Julie Gibbs, cronobióloga de la Universidad de Manchester en el Reino Unido que no participó en el trabajo; Los SFB están presentes en las personas, pero se desconoce si se adhieren rítmicamente a la pared intestinal. Sin embargo, dice, los hallazgos del equipo apuntan a una posible explicación de una asociación bien conocida en la salud humana: el vínculo entre la interrupción del sueño y el riesgo de enfermedades.
Sabemos que el trabajo por turnos generalmente es malo para nuestra salud. y tiene un impacto negativo en el sistema inmunológico y los riesgos de desarrollar enfermedades inflamatorias, dice Gibbs. Además, sabemos que el trabajo por turnos está asociado a los trastornos alimentarios. Así que creo que es de interés para los trabajadores por turnos si esta alimentación desordenada puede estar afectando el microbioma rítmico, lo que puede tener efectos secundarios en nuestro sistema inmunológico e inmunidad.