Mecanismo neuroprotector alterado por genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer
Crédito: Baylor College of Medicine
El cerebro tiene un mecanismo de protección natural contra la enfermedad de Alzheimer, e investigadores del Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital e instituciones colaboradoras han descubierto que las variantes genéticas asociados con el riesgo de desarrollar la enfermedad alteran el mecanismo de protección de manera que pueden conducir a la neurodegeneración. Los investigadores también mostraron en un modelo de mosca de la fruta de la condición que un químico conocido como agonista ABCA1 puede restaurar ciertas alteraciones del mecanismo de protección del cerebro.
El equipo revela evidencia que respalda a las especies reactivas de oxígeno (ROS), subproductos naturales del metabolismo celular vinculados a la inflamación y otros procesos, como actores clave en los eventos que conducen a la interrupción del mecanismo neuroprotector. Además, los investigadores encontraron que las ROS, junto con la beta-amiloide, el principal componente de las placas que se encuentran en los cerebros de las personas con la enfermedad de Alzheimer, aceleraron el desarrollo de la enfermedad en modelos animales. En conjunto, los hallazgos brindan una nueva visión mecánica de los factores involucrados en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, lo que respalda la idea de que múltiples alteraciones a nivel genético y celular se combinan para inducir la enfermedad. El estudio aparece en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
«El trabajo anterior realizado por la Dra. Lucy Liu en el laboratorio del Dr. Hugo Bellen y sus colegas mostró que dos tipos de células cerebrales, las neuronas y la glía, trabajan juntas para proteger contra la neurodegeneración», dijo el primer autor, el Dr. Matthew Moulton, asociado postdoctoral en el laboratorio de Bellen. «En el estudio actual, trabajamos con modelos de moscas de la fruta y mamíferos para investigar si los factores de riesgo genéticos conocidos para la enfermedad de Alzheimer estaban asociados con la alteración del mecanismo de protección, profundizando en los detalles de cómo sucedió esto».
El mecanismo neuroprotector se activa cuando las neuronas se enfrentan a altos niveles de ROS, lo que estimula a las neuronas a producir abundantes lípidos. Los niveles de ROS aumentan con el envejecimiento, diferentes formas de estrés o debido a factores genéticos. La combinación de ROS y lípidos produce lípidos peroxidados, que deterioran la salud celular. Las neuronas intentan evitar el daño secretando estos lípidos y las apolipoproteínas, proteínas que transportan lípidos, los llevan a las células gliales. Glia almacena los lípidos en gotas de lípidos, secuestándolos del medio ambiente, evitando así que dañen las neuronas.
En el trabajo anterior, los investigadores conectaron el mecanismo neuroprotector con el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Alzheimer, la apolipoproteína APOE4. «Descubrimos que APOE4 es prácticamente incapaz de transferir lípidos a la glía, mientras que otras dos formas de APOE, APOE2 y APOE3, llevan a cabo la transferencia de manera efectiva», dijo Bellen, Profesor Distinguido de Genética Molecular y Humana en Baylor. «Con APOE4, la acumulación de gotas de lípidos en la glía se reduce drásticamente y el mecanismo de protección se descompone. Esta diferencia fundamental en la función de APOE4 probablemente prepara a un individuo para que sea más susceptible a los efectos dañinos de ROS, que aumenta con la edad». /p>
«En el trabajo actual, queríamos identificar genes que son críticos para la formación de gotas de lípidos, específicamente genes que son necesarios para la exportación de lípidos desde las neuronas y la importación de lípidos a la glía», dijo Moulton. «Observamos genes que interactúan con APOE en las neuronas para extraer los lípidos y también en la glía para incorporar los lípidos. Una de las razones por las que estamos interesados en esto proviene de estudios en humanos que muestran que los genes involucrados tanto en la importación como en la exportación de lípidos se han implicado en la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones relacionadas».
El equipo investigó el papel de estos genes de riesgo de Alzheimer en un modelo de mosca de la fruta, un gen a la vez. El modelo les permitió visualizar, en presencia o ausencia de ROS, el efecto de anular un gen en particular, ya sea en las neuronas o en la glía, en la formación de gotitas de lípidos, así como en la neurodegeneración.
«En todos los casos en los que ROS estuvo presente y vimos pérdida de gotas, también vimos neurodegeneración, lo que nuevamente respalda que las perturbaciones en la formación de gotas de glía pueden provocar daño neuronal», dijo Moulton.
Con este enfoque, el equipo demostró que varios genes que los estudios de secuenciación del genoma completo habían asociado con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer alteraban la formación de gotitas de lípidos neuroprotectores, lo que proporciona un mecanismo que puede explicar el riesgo asociado con estos genes.
Además, usando el En el modelo de mosca de la fruta, Moulton y sus colegas probaron si un agonista ABCA1, que previamente se demostró que restauraba la capacidad de APOE4 para transferir lípidos, podría permitir que APOE4 mediara en la formación de gotas de lípidos en la glía en el modelo de mosca de la fruta. «El agonista ABCA1 restauró la formación de gotas de lípidos gliales en un modelo de mosca de la fruta APOE4, destacando una vía potencialmente terapéutica para prevenir la neurotoxicidad inducida por ROS», dijo Bellen, presidente de Neurogenética en el Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan en Texas Children’s.
Los investigadores también investigaron si las ROS podrían exacerbar el efecto que la beta amiloide puede tener sobre la enfermedad. «Observamos que ROS y beta-amiloide juntos aumentaron la muerte neuronal en moscas de la fruta y dieron como resultado placas ricas en beta-amiloide más grandes y numerosas en un modelo de ratón, lo que sugiere que, de hecho, ROS y beta-amiloide pueden interactuar y potencialmente influir en la enfermedad progresión», dijo Moulton.
«A medida que envejecemos, las ROS en el cerebro aumentan. Si además hay mutaciones que interrumpen las vías de las gotitas, entonces las neuronas pueden volverse sensibles a la acumulación de gotitas de lípidos y esto puede allanar el camino a la neurodegeneración», dijo Bellen. «Nuestros hallazgos respaldan más investigaciones sobre medios factibles para reducir los niveles de ROS en el cerebro como una estrategia para minimizar la contribución clave de ROS a la neurodegeneración».
Explore más
Desglose de la colaboración metabólica de las células cerebrales relacionada con la enfermedad de Alzheimer Más información: Matthew J. Moulton et al, La formación de gotas de lípidos gliales inducida por ROS neuronal se ve alterada por la pérdida de Genes asociados a la enfermedad de Alzheimer, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2112095118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Mecanismo neuroprotector alterado por el riesgo de enfermedad de Alzheimer genes (28 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-neuroprotective-mechanism-alzheimer-disease-genes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.