Cuando la respuesta inmunitaria empeora el COVID-19
ARRIBA: ISTOCK.COM, ELENA FOMINA
Desde los primeros días de la pandemia, ha sido evidente que los pacientes responden de manera diferente al SARS-CoV -2 infección, que va desde no tener ningún síntoma hasta necesitar hospitalización. Hasta el momento, al menos 4,7 millones de personas han muerto a causa de la COVID-19 en todo el mundo.
Encontrar la explicación de esta notable variabilidad ha sido un enfoque principal de la investigación de COVID-19. La forma en que el sistema inmunitario responde a la infección viral en función de la edad, el sexo, la carga viral, la genética y otras variables conocidas y desconocidas define en gran medida el curso de la enfermedad. Dos elementos han surgido como esenciales: reaccionar a tiempo y hacia los objetivos correctos. No controlar la infección lo suficientemente temprano o confundirse con el enemigo puede costarle muy caro al cuerpo.
Interferones: defensores tempranos cruciales
Podemos pensar en COVID-19 como una enfermedad de dos pasos, dice el inmunólogo Darragh Duffy del Institut Pasteur en París. El primer paso es cuando el sistema inmunitario intenta responder al virus y allí, para mí, se trata de la respuesta del interferón, dice. Los interferones son proteínas que se unen a receptores de superficie específicos en las células en peligro, advirtiéndoles sobre los invasores virales y organizando una vía de señalización que evitará que los virus se multipliquen.
La enfermedad pasa a la segunda etapa cuando los interferones no hacen su trabajo, lo que lleva al crecimiento y propagación viral. Si no controlas la infección viral, continúa Duffy, entonces obtienes la hiperinflamación secundaria que se vuelve sistémica, y ahí es donde entran en juego las comorbilidades. son especialmente vulnerables a una infección por SARS-CoV-2. Utilizando hurones y líneas celulares humanas como modelos, un equipo observó en marzo de 2020 que el virus inducía niveles más bajos de interferones que los que suelen producir las infecciones respiratorias virales. En un estudio publicado en agosto de 2020, Duffy y otros informaron que entre 8 y 12 días después del inicio de los síntomas, las muestras de sangre de pacientes con COVID-19 grave o crítico mostraron baja producción y actividad de un grupo específico de interferones conocido como tipo I. Muchos más estudios han seguido esos hallazgos iniciales, lo que confirma la relevancia de estas proteínas de señalización para los resultados clínicos. Gradualmente, los científicos también están descubriendo por qué algunos pacientes no tienen suficientes para combatir la infección de manera efectiva.
Los factores de riesgo genéticos han aparecido como uno de los culpables de la producción y actividad deficientes del interferón, al menos para una fracción de los pacientes hospitalizados. Un equipo dirigido por Jean-Laurent Casanova, inmunólogo y genetista de la Universidad Rockefeller y la Universidad de París, secuenció los genomas completos o exomas de pacientes con neumonía COVID-19 potencialmente mortal y los comparó con pacientes con SARS asintomático o leve. Infecciones por CoV-2, en busca de variantes genéticas raras que en estudios previos se habían asociado con la respuesta inmune del interferón tipo I al virus de la influenza. Los investigadores encontraron que la cohorte con COVID-19 crítico se enriqueció con estas variantes en comparación con los controles.
Más recientemente, un equipo también dirigido por Casanova encontró versiones nocivas ligadas al cromosoma X de otro gen implicado en la producción de interferón tipo I en 16 de 1202 pacientes varones que desarrollaron neumonía crítica por COVID-19 (15 de los cuales eran menores de 60 años). Por el contrario, ninguna de las cohortes del estudio de 331 pacientes masculinos infectados sin síntomas o con casos leves presentaba las variantes.
Casanova y sus colegas han demostrado además que la actividad del interferón puede ser atenuada por los propios anticuerpos del cuerpo. En una cohorte de 3.595 pacientes con COVID-19 crítico, el 13,6 por ciento llevaba autoanticuerpos contra los interferones tipo I llamados -2 o – en la sangre. Entre los pacientes críticos mayores de 80 años, el porcentaje aumentó al 21 por ciento, ya que estos autoanticuerpos particulares se vuelven más frecuentes con la edad. Solo el 1 por ciento de los pacientes con síntomas leves o sin síntomas los portaba. Luego, el equipo analizó una cohorte de 10.778 personas no infectadas y descubrió que el 2,3 por ciento de ellos portaban estos autoanticuerpos para los mayores de 80 años, el porcentaje aumentó a 6,3. Junto con otros estudios, estos hallazgos sugieren que los autoanticuerpos dirigidos contra los interferones -2 y – son anteriores a la infección, aumentan con la edad y pueden ser más comunes en hombres que en mujeres.
Juntos, estos hallazgos sugieren que el mecanismo general de la enfermedad es una interrupción de la inmunidad del interferón tipo I, dice Casanova: ya sea genético o autoinmune, el punto final es una insuficiencia de interferón tipo I.
El momento importa
Sin embargo, los interferones solo parecen desempeñar un papel positivo en la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 al principio del curso de la infección. Cuando se trata de la respuesta del interferón, el tiempo es crítico, dice Duffy. Podría ser perjudicial más adelante, ya que podría estar inhibiendo parte de la respuesta inmunitaria adaptativa [o] podría estar provocando cierta inflamación, dice. De acuerdo con esto, la administración de interferón a pacientes hospitalizados en un ensayo clínico dirigido por el Consorcio de Ensayos Solidarios de la Organización Mundial de la Salud no redujo la mortalidad.
Cuando se trata de la respuesta del interferón, el momento es fundamental.
Los interferones no son los únicos componentes inmunitarios que tienen efectos dependientes del tiempo en los pacientes. Un estudio reciente dirigido por Akiko Iwasaki, inmunólogo de la Universidad de Yale, midió los anticuerpos contra la proteína de punta del SARS-CoV-2 en la sangre de 229 pacientes en diferentes etapas de la infección viral y descubrió que hay una ventana crítica en la que estos anticuerpos tienen a desarrollar para un buen resultado clínico. Si los anticuerpos antipico se inducían más de 14 días después de la aparición de los síntomas, ya no eran protectores: los pacientes que eventualmente morirían a causa de la enfermedad, por ejemplo, alcanzaron concentraciones de anticuerpos antipico más altas en etapas posteriores de la enfermedad que los pacientes que sobrevivieron. /p>
La incapacidad de montar [una] secuencia adecuada de eventos probablemente provoque este tipo de retraso, dice Iwasaki. El sistema inmunitario de los pacientes con respuesta retardada finalmente desarrolla anticuerpos, pero en ese momento es demasiado tarde porque la infección por el virus ya se ha propagado. En esos pacientes, ya no es el virus el que está causando la enfermedad, sino [más bien] la respuesta hiperinmune. . . y en ese punto, los anticuerpos pueden no ser funcionales o incluso relevantes.
Autoinmunidad: cuando el cuerpo se vuelve contra sí mismo
Si el sistema inmunológico actúa a tiempo es crucial, está respondiendo al objetivo correcto: el virus. El cuerpo, sin embargo, a veces se confunde con el adversario y termina lanzando una respuesta inmune hacia sus propias moléculas y tejidos, fenómeno conocido como autoinmunidad. Si bien la evidencia sugiere que este problema es anterior al COVID-19 en el caso de los anticuerpos contra los interferones tipo I, en otros casos, el cuerpo parece atacarse a sí mismo como resultado de la infección.
No es nada extraño. tener una respuesta autoinmune después de la infección, dice Ana Rodríguez Fernández, microbióloga de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU. Rodríguez ha estudiado las respuestas autoinmunes en la malaria durante varios años. También se sabe que otras infecciones, como la tuberculosis y el SIDA, inducen una respuesta autoinmune paralela a la buena respuesta específica de antígeno, dice.
Además de los interferones, los autoanticuerpos pueden atacar a otros moléculas asociadas con la propia respuesta inmune. Utilizando un enfoque de alto rendimiento, un equipo dirigido por Iwasaki y Aaron Ring de la Universidad de Yale analizó muestras de plasma de individuos sanos e infectados con SARS-CoV-2 en busca de autoanticuerpos contra una biblioteca de 2770 proteínas humanas extracelulares. Detectaron una mayor cantidad de reactividades contra estos antígenos en pacientes con COVID-19 en comparación con personas no infectadas, y muchos de los objetivos eran proteínas relacionadas con el sistema inmunitario.
Por ejemplo, el equipo encontró autoanticuerpos dirigidos a los glóbulos blancos, dice Iwasaki. Dichos anticuerpos podrían agotar las células B o las células T de los pacientes, que son necesarias para enfrentar el virus. En cierto modo, estos autoanticuerpos están provocando un estado de inmunodeficiencia, porque están atacando a las mismas células que se necesitan para combatir la infección, dice.
Un estudio publicado el 14 de septiembre también encontró una amplia diversidad de antígenos, incluidas dianas relacionadas con la respuesta inmune, como las citoquinas neutralizadas por autoanticuerpos en la sangre de individuos infectados con SARS-CoV-2. El equipo de investigación descubrió que alrededor de la mitad de una cohorte de 147 pacientes hospitalizados tenía autoanticuerpos contra uno o más de los antígenos humanos analizados, mientras que esto era cierto para menos del 15 por ciento de los participantes sanos.
Si el sistema inmunológico actúa a tiempo es crucial, también lo es responder al objetivo correcto: el virus.
Un subconjunto de los autoanticuerpos observados en pacientes con COVID-19 parecía ser desencadenada por la infección. Estos autoanticuerpos no estaban presentes el día que los pacientes llegaron al hospital, explica Paul Utz, inmunólogo de la Universidad de Stanford que dirigió el estudio, pero se detectaron una semana o más después, lo que sugiere que el virus estaba activando directamente el sistema inmunitario para producir [them].
Entre los autoanticuerpos detectados por Utz y sus colegas había algunos que a menudo se encuentran en enfermedades raras del tejido conectivo como la esclerosis sistémica, el lupus eritematoso sistémico y la miositis. Estudios previos han sugerido que una vez diagnosticados con estas enfermedades raras, los pacientes prácticamente tienen [los autoanticuerpos] para siempre, dice Utz. Pero no está claro si eso también es cierto para los pacientes con COVID-19. Si estos autoanticuerpos se mantienen, dice, eso sugeriría que los pacientes que comienzan a producirlos corren el riesgo de desarrollar la enfermedad autoinmune asociada, o que estas proteínas podrían estar desempeñando un papel en la larga duración de la COVID.
Rodríguez y sus colegas encontraron de manera similar en un estudio reciente que los autoanticuerpos específicamente, aquellos contra el ADN del huésped libre de células y la molécula grasa fosfatidilserina están asociados con infecciones graves por COVID-19. Rodríguez había descubierto previamente que la fosfatidilserina es el objetivo de los autoanticuerpos en la malaria, y otro equipo de investigación de la Universidad de Michigan también detectó esos autoanticuerpos en pacientes hospitalizados con COVID-19. El equipo de Rodríguez encontró que dentro de una cohorte de 155 sujetos infectados con SARS-CoV-2 hospitalizados con diferentes grados de gravedad de la enfermedad, 14 dieron positivo para autoanticuerpos contra la fosfatidilserina y siete para autoanticuerpos contra el ADN. Todos menos uno de los pacientes de cada grupo desarrollaron COVID-19 grave. Según Rodríguez, la detección temprana de estos autoanticuerpos podría ayudar a predecir qué pacientes podrían enfermarse gravemente y, por lo tanto, alertar a los proveedores de atención médica para que les brinden atención especial.
En un correo electrónico a The Scientist , Utz escribe que el pequeño número de pacientes con anticuerpos anti-ADN le hace dudar si esto podría definirse como un factor de riesgo de COVID-19 grave. Pero, en general, dice que los resultados de Rodríguez son interesantes y respaldan la importancia de estudiar los autoanticuerpos en la infección por SARS-CoV-2.
Si el virus puede inducir al sistema inmunitario a desarrollar autoanticuerpos, ¿podría la vacuna contra hace lo mismo? Junto con sus colegas, Utz exploró esta pregunta y sus hallazgos son tranquilizadores. No vemos ningún autoanticuerpo nuevo ni ningún empeoramiento de los autoanticuerpos si los pacientes los tienen después de la vacunación, pero sí lo vemos con la infección, dice Utz. Estos resultados confirman la importancia y la seguridad de vacunarse, en lugar de correr el riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune más adelante, agrega.
Inmunidad de la mucosa: la primera línea de defensa
La mayoría de los estudios sobre la respuesta inmunitaria humana al SARS-CoV- 2 hasta la fecha se han basado en muestras de sangre. Pero es posible que lo que sucede allí no siempre refleje lo que sucede en otros compartimentos del cuerpo. La mucosa nasal, por ejemplo, es el primer sitio que entra en contacto con el virus, por lo que los detalles sobre cómo funciona la respuesta inmune allí podrían dar una idea del curso final de la enfermedad.
El sitio de la mucosa a menudo se pasa por alto en comparación con la sangre, dice Darragh Duffy del Institut Pasteur. En colaboración con colegas, analizó recientemente anticuerpos, citocinas y carga viral tanto en muestras de plasma como en hisopos nasofaríngeos de 42 pacientes con COVID-19 entre 8 y 12 días después de los primeros síntomas. El equipo descubrió que la respuesta inmunitaria local en la mucosa nasal a menudo era distinta de la de la sangre del mismo paciente, lo que sugiere que la respuesta inmunitaria podría regularse de manera diferente allí. Una advertencia, dice Duffy, es que solo observaron un punto de tiempo, por lo que obtener muestras durante el curso de la enfermedad podría ofrecer una mejor imagen de esta regulación inmunológica.
Sorprendentemente, Duffy y sus colegas encontraron que la composición del microbioma nasal de los pacientes en el momento en que se tomaron muestras se correlacionó con la expresión de citoquinas locales y sistémicas. Por ejemplo, la presencia de géneros bacterianos patógenos oportunistas se correlacionó con una expresión elevada de citocinas inflamatorias asociadas con la gravedad de la enfermedad, mientras que los comensales beneficiosos se correlacionaron con el perfil de citocinas de una buena respuesta inmunitaria, por ejemplo, altos niveles de interferones. En general, aquellos pacientes con COVID-19 grave o crítico tenían menos diversidad microbiana y más patobiontes en su mucosa. Sin embargo, no está claro si esta composición microbiana diferente ya estaba presente antes de la infección o si fue una consecuencia de ella. Sospecho que probablemente sea una combinación de ambos, dice Duffy, ya que existe mucha variabilidad en el perfil microbiano de sujetos sanos.
Otros estudios que han ampliado la respuesta inmune de las mucosas revelan correlaciones con lo observado en sangre. Por ejemplo, un estudio encontró niveles bajos de interferones nasales en un subconjunto de pacientes infectados críticamente enfermos que también dieron positivo para autoanticuerpos contra los interferones tipo I en la sangre y la mucosa nasofaríngea. Esto sugiere que los autoanticuerpos podrían afectar la inmunidad no solo a nivel sistémico, sino también a nivel de la mucosa local.