Una variante genética apunta al legado evolutivo de la inanición
ARRIBA: ISTOCK.COM, DENIS-ART
Una variante globalmente rara del receptor de la hormona del crecimiento que también se observa en los denisovanos y los neandertales puede haber ayudó a nuestros antepasados a sobrevivir períodos sin comida, afirma un nuevo estudio publicado el 24 de septiembre en Science Advances.
Reconstrucción de la historia evolutiva de una variante particular del gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR), la denominada variante GHRd3 , que se define por una eliminación de los genes del tercer exón. Los investigadores han descubierto que su frecuencia disminuyó drásticamente hace unos 40.000 años. Los experimentos de seguimiento en ratones apuntaron a una posible explicación de por qué: la eliminación parecía limitar el tamaño de los animales machos cuando se alimentaban con una dieta restringida en calorías. Este tipo de limitación del crecimiento podría ayudar a los machos a sobrevivir en épocas de escasez, pero limita su éxito reproductivo en épocas de abundancia.
Este artículo es emocionante porque ilustra el poder de combinar análisis evolutivos de genomas modernos y antiguos con una caracterización molecular profunda de los efectos de las variantes genéticas, escribe Tony Capra, especialista en evolutivos y computacionales. genómica de la Universidad de California, San Francisco, en un correo electrónico a The Scientist. Creo que la complejidad dependiente del contexto revelada aquí para los efectos de la variante GHRd3 (en términos de sexo y entorno) son probablemente comunes. Simplemente no hemos podido explorar los efectos moleculares de otras variantes con evidencia de selección reciente con tanto detalle.
Una comparación de las variantes GHR de humanos modernos, neandertales y un denisovano; diagramas de ensamblaje del genoma generados por Integrative Genomics Viewer (IGV). Rebecca Farnham / Marie Saitou / University at Buffalo
En un trabajo anterior, Omer Gokcumen, biólogo evolutivo de la Universidad de Buffalo, y sus colegas escanearon Neanderthal, Denisovan , y genomas antiguos y modernos de Homo sapiens para variantes de genes estructurales compartidos (como deleciones), con el objetivo de encontrar los que han estado al acecho desde que éramos Homo erectus, dice Gokcumen. Una de esas variantes que identificaron fue GHRd3, por lo que para el nuevo estudio, profundizaron en su historia evolutiva y función potencial, para llegar a por qué podría haber persistido durante tanto tiempo.
Inicialmente, los investigadores plantearon la hipótesis de que la variante podría haber sido mantenida por un fenómeno llamado ventaja heterocigota, donde los individuos que portan ambas versiones de un gen (son heterocigotos) tienen una ventaja sobre las personas que llevan duplicados de una versión (ar e homocigotos). Un ejemplo bien conocido de esto es el alelo de células falciformes, que protege a los portadores heterocigóticos de algunas formas de malaria. Pero esto no encajaba con GHRd3s la historia evolutiva reconstruida. En lugar de mantenerse en niveles estables a lo largo de la historia humana, GHRd3 emergió como el alelo dominante del receptor de la hormona del crecimiento en los humanos antiguos hace aproximadamente 1 millón o 2 millones de años, y permaneció así durante mucho tiempo. , hasta hace 30.000 a 40.000 años, cuando disminuyó rápidamente en frecuencia en gran parte del mundo, una señal de cambio en la presión de selección. Esto fue muy interesante porque rara vez ves una selección en la variación humana, explica Gokcumen.
Eso planteó la pregunta: ¿Por qué la supresión de repente se convirtió en una desventaja en gran medida en el Paleolítico superior, después de parecer ventajoso antes de eso? En la literatura, GHRd3 está asociado con un menor tamaño al nacer, un inicio temprano de la pubertad y una mayor longevidad. Los rasgos que Gokcumen observó también están asociados con un fenómeno relacionado con la inanición conocido como recuperación del crecimiento, donde el en vida compensa el menor peso y tamaño al nacer debido a la desnutrición.
El equipo decidió analizar más de cerca el papel de GHRd3s potencial en la resiliencia al hambre examinando la frecuencia de la eliminación entre los niños en Malawi que había sobrevivido a la desnutrición. La deleción fue menos común en los niños que exhibieron una respuesta más severa a la desnutrición llamada Kwashiorkor, que incluye edema, pérdida de masa muscular y vientre alargado, que en los niños con una respuesta menos severa. En otras palabras, la eliminación parece proteger contra ese síndrome metabólico en particular, dice Gokcumen.
Para interrogar aún más el vínculo entre los efectos de la desnutrición y GHRd3, el equipo utilizó CRISPR-Cas9 eliminar el tercer exón de la versión de ratón del gen, generando un modelo murino de la variante del gen. Eso reveló una diferencia específica del sexo: cuando los ratones machos que portaban la deleción recibieron una dieta restringida en calorías, terminaron pesando lo mismo que sus contrapartes hembras, mientras que en los ratones de tipo salvaje, los ratones machos siempre eran más grandes que las hembras (la deleción no tenía efecto sobre el peso del ratón hembra). Esta eliminación puede ser útil, especialmente para los hombres, para sobrevivir en condiciones de recursos restringidos, dice Gokcumen.
Un efecto de la eliminación específico del sexo podría no ser tan sorprendente, ya que existen diferencias dependientes del sexo en Expresión del gen GHR en el hígado, un lugar donde el receptor de la hormona del crecimiento se expresa en gran medida. Mientras que los ratones macho suelen mostrar un patrón de expresión diario cíclico de GHR, la expresión es estable en los ratones hembra. En el estudio, los ratones hembra exhibieron esta expresión estable de GHR durante todo el día, independientemente del alelo que portaran. Sin embargo, el patrón de expresión diario cíclico de GHR que normalmente se observa en los ratones macho se redujo en aquellos con la deleción. Y aguas abajo de la expresión alterada de GHR, los investigadores encontraron varios genes que se expresaban de manera diferencial en los hombres con y sin la eliminación del exón.
Parece que los ratones machos con restricción calórica con la deleción terminan expresando un transcriptoma similar al femenino en su hígado, lo que a su vez, creemos, conduce a una falta de dimorfismo sexual en el tamaño, Gokcumen escribe en un correo electrónico a The Scientist.
Al vincular estos resultados con la historia evolutiva de GHRd3, Gokcumen dice que los machos pueden beneficiarse de ser más pequeños en entornos con recursos limitados, pero cuando los recursos son abundantes, ser más grande puede ayudar a asegurar parejas. De esa manera, la eliminación puede ser perjudicial para la aptitud física si la inanición no es un gran problema, escribe Gokcumen. Gokcumen y su equipo plantean la hipótesis de que los humanos antiguos y los neandertales pueden haber enfrentado el hambre con mayor frecuencia, y que con la invención de herramientas que habrían aumentado la flexibilidad de su dieta, las limitaciones de recursos se volvieron menos importantes entre hace 70 000 y 30 000 años, coincidiendo con el declive de GHRd3.
Si bien esa idea crea una historia coherente, deja algunas cosas sobre GHRd3 sin explicación, dice la Universidad de Haifa y el Colegio de Educación Albert Einstein. El médico genetista Gil Atzmon, que ha investigado GHRd3. A saber, las diferencias geográficas actuales en frecuencia: casi el 50% de la población porta el alelo en algunas poblaciones africanas, mientras que es mucho más raro en las poblaciones del este de Asia. Invención de herramientas. . . debería haber [afectado] al mundo de manera más o menos uniforme y no como vemos [en el periódico] más en China y menos en África, escribe Atzmon en un correo electrónico. Capra está de acuerdo y escribe que la dinámica y los posibles impulsores de la disminución de la frecuencia a lo largo del tiempo y la geografía necesitan más investigación.