Ratas topo ciegas utilizan ADN basura para combatir el cáncer
ARRIBA: Una rata topo ciega UNIVERSIDAD DE ROCHESTER
Los retrotransposones son secuencias de ADN que pueden moverse por el genoma copiándose de sus transcritos de ARN y reinsertándose en nuevas ubicaciones. También conocidos como genes saltadores, estos elementos de ADN, que pueden ser los restos de infecciones virales antiguas, generalmente se cree que brindan poco o ningún beneficio al huésped e incluso pueden causar mutaciones dañinas. Sin embargo, las ratas topo ciegas (Spalax spp.) usan estas piezas del llamado ADN basura para protegerse del cáncer, informa un estudio en Nature Immunology la semana pasada (septiembre 23) un descubrimiento que, según los expertos, puede tener implicaciones para los tratamientos humanos.
El artículo describe una nueva e importante visión mecánica sobre la forma en que uno puede desencadenar señales inflamatorias en las células cancerosas para matarlas directamente o hacerlas vulnerables a terapias para matar el cáncer, dice el biólogo del cáncer Stephen Baylin de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, que no participó en la investigación. La importancia de esto es bastante profunda.
Las ratas topo ciegas son roedores subterráneos pequeños y peludos que pueden vivir hasta 20 años, aproximadamente 10 veces más que un ratón de tamaño similar. Esta longevidad inusual se explica en parte por la resistencia natural de los animales al cáncer, mediada por el inicio generalizado de la muerte celular entre las células precancerosas que proliferan rápidamente. La muerte celular se desencadena por el aumento de la producción de la citoquina inflamatoria interferón beta (IFN-), pero se desconocía qué causa que el IFN- aumente.
Casi parecía que había algún tipo de [celular ] mecanismo de conteo . . . las células se dividen varias veces y luego este mecanismo se activa y mata las células, dice Vera Gorbunova, quien estudia la biología del envejecimiento en la Universidad de Rochester y cuyo equipo describió la muerte celular concertada en ratas topo ciegas en 2012. Pero los análisis de probable los mecanismos de conteo solo llevaron a callejones sin salida, explica. Si no hubiera sido por otro proyecto en su laboratorio sobre la activación de retrotransposones relacionada con la edad, el equipo podría haberse quedado perplejo.
Para evitar que los retrotransposones salten alrededor del genoma y causen mutaciones, normalmente son silenciados por la metilación del ADN. , una modificación epigenética que suprime la actividad génica. Pero a medida que los mamíferos envejecen, dice Gorbunova, este mecanismo epigenético falla y los retrotransposones se despiertan y causan estragos. Es importante destacar que los estudios en células humanas y de ratón han demostrado que la activación de retrotransposones no solo induce la producción de IFN-, sino que puede tener efectos antitumorales al desencadenar la muerte celular. Estos hallazgos sugieren que la activación de retrotransposones es un arma de doble filo, dice Gorbunova, y apuntan a un posible mecanismo de muerte celular concertada en ratas topo.
Efectivamente, cuando el equipo comparó células ciegas de ratas topo que estaban al dividirse normalmente con los cultivados para replicarse más rápido y, por lo tanto, entrar en la muerte celular concertada, encontraron que los ARN de retrotransposón eran muy abundantes en las células que pronto morirían, al igual que el IFN-. El nivel de ADN metiltransferasa, una enzima que metila el ADN, también fue más bajo en las células de replicación más rápida que en las células de control. El tratamiento de las células de rata topo con medicamentos antirretrovirales, que impiden que los retrotransposones se copien a sí mismos, evitó la muerte celular concertada.
El equipo demostró que el aumento en la producción de IFN- indujo una vía de señalización inmunitaria innata que era necesaria para muerte celular concertada, y que si las células de rata topo carecieran de esta capacidad de señalización, podrían estimularse para formar tumores mucho más fácilmente que las células con señalización intacta cuando se trasplantan a ratones vivos.
Por último, el equipo demostró que en Las células cancerosas humanas cultivadas, la reducción artificial del nivel de la metiltransferasa de ADN humana DNMT1 o el aumento del nivel de retrotransposones mediante la transfección en genes de retrotransposones podrían reducir la proliferación. Esto sugiere que, a pesar de que los humanos no han desarrollado el mismo mecanismo de resistencia al cáncer que las ratas topo ciegas, nuestra maquinaria celular relacionada podría modificarse para tratar el cáncer, dice Gorbunova.
El trabajo se realizó maravillosamente con observaciones muy interesantes. , dice el investigador de cáncer Jian Xu de UT Southwestern Medical Center que no participó en la investigación. Es un poco contradictorio porque hemos aprendido mucho acerca de por qué a los mamíferos y otras especies les gusta mantener los retrotransposones inactivos, dice, pero las ratas topo ciegas en realidad han aprovechado [los retrotransposones] para su beneficio para eliminar las células premalignas y prevenir la transformación del cáncer.
Si los investigadores pueden descubrir cómo las ratas topo ciegas logran este equilibrio de activación de retrotransposones, dice Xu, es posible desarrollar un tratamiento que maximice los efectos beneficiosos sin generar los perjudiciales.