Los glóbulos rojos activan el sistema inmunitario innato
ARRIBA: Micrografías electrónicas de barrido de glóbulos rojos humanos sanos (izquierda) y glóbulos rojos que han sido tratados con ADN (derecha)LKM LAM ET AL., SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE , 2021
Al contrario de lo que probablemente aprendiste en la escuela, transportar oxígeno no es la única función de los glóbulos rojos. En un estudio publicado hoy (20 de octubre) en Science Translational Medicine, los investigadores muestran que estas células, las más abundantes en circulación, también alertan al sistema inmunitario de la presencia de bacterias, parásitos y ADN mitocondrial circulante libre de células, lo que puede significar una enfermedad grave, como sepsis o neumonía. Sin embargo, esta función de detección de patógenos tiene un costo: los glóbulos rojos (GR) que transportan fragmentos de ADN mueren, lo que probablemente contribuya a la anemia asociada a la inflamación.
Cuando Nilam Mangalmurti, un crítico médica e investigadora de la Universidad de Pensilvania, fue becaria de cuidados críticos pulmonares en 2005, se interesó en cómo los glóbulos rojos transfundidos podrían causar lesiones pulmonares. Esa investigación proporcionó uno de los primeros indicios de que los glóbulos rojos podrían interactuar con el sistema inmunitario, pero eso fue en el contexto de las células transfundidas.
Sin embargo, durante la última década, el equipo de Mangalmurtis y otros grupos descubrieron que ambos Los glóbulos rojos transfundidos y circulantes no son solo bolsas de hemoglobina, sino que en realidad tienen una multitud de funciones que no son de intercambio de gases, dice, que probablemente tengan un efecto en la respuesta del huésped que hemos ignorado durante todos estos años. En 2018, por ejemplo, su grupo demostró que los glóbulos rojos usan TLR9 para eliminar el ADN mitocondrial libre de células, que está presente en niveles bajos durante la renovación celular normal y circula en niveles altos durante la enfermedad o la muerte celular extensa.
Después de su publicación de 2018, los investigadores tenían algunas preguntas abiertas. Primero, querían saber dónde se encuentra TLR9, un receptor involucrado en la respuesta inmune, en los glóbulos rojos. En el nuevo estudio, muestran que los dominios de unión al ADN de TLR9 se pueden encontrar en la superficie celular de los glóbulos rojos humanos y de ratón. También encontraron que, normalmente, algo de TLR9 es detectable en un pequeño porcentaje de glóbulos rojos sanos, pero en pacientes con sepsis o malaria, más del 40 por ciento de los glóbulos rojos tenían TLR9 detectable en sus membranas.
Cambios en la superficie los niveles de proteína son inesperados porque los glóbulos rojos no tienen núcleos y, por lo tanto, no pueden cambiar su expresión de genes y los niveles de proteína consecuentes en función de las señales ambientales. Entonces, para comprender lo que estaban viendo, los autores trataron los glóbulos rojos in vitro con ADN. Descubrieron que las células sufrieron cambios en sus membranas y adquirieron formas extrañas que expusieron más dominios de unión al ácido nucleico TLR9, lo que probablemente explica el aumento observado en las muestras de sangre de los pacientes.
Mangalmurti y sus colegas también usaron la tinción de anticuerpos para mostrar que estos cambios morfológicos enmascaran el antígeno CD47 que muestran los glóbulos rojos. CD47 actúa como una insignia de la empresa para indicarle al sistema inmunitario que los glóbulos rojos pertenecen a su llamado sentido del yo. Sin ella, pueden parecer extraños. De hecho, los investigadores expusieron los glóbulos rojos a ADN o solución salina y luego infundieron las células en ratones. En cuestión de horas, las células expuestas al ADN fueron engullidas por glóbulos blancos en los bazos de los animales, lo que desencadenó aumentos en las señales inmunitarias innatas, como el interferón, en el bazo.
Los glóbulos rojos humanos cambian de forma después del tratamiento con ADN. LKM LAM ET AL., SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 2021
La eliminación de glóbulos rojos de la circulación también parece tener un papel en la anemia, que es común en pacientes en unidades de cuidados intensivos. En personas con sepsis y anemia, los investigadores encontraron más ADN asociado con glóbulos rojos que en pacientes con sepsis que no tenían anemia. También se ha demostrado que el ADN mitocondrial circulante aumenta durante las infecciones por COVID-19. Cuando los autores observaron, encontraron que la cantidad de ADN mitocondrial adherido a los glóbulos rojos se correlacionaba con la gravedad de la enfermedad en pacientes con COVID-19.
En condiciones normales, los glóbulos rojos viven sus 120 días en circulación, y ocasionalmente recogen ADN , y luego ser absuelto, explica Mangalmurti. Pero cuando hay un insulto inflamatorio agudo, realmente están recogiendo el ADN, perdiendo el sentido de sí mismos, despejándose y desencadenando la respuesta inmunitaria innata. En pacientes críticamente enfermos, esto puede resultar en anemia inflamatoria aguda y glóbulos rojos de forma extraña, que los médicos han visto durante años sin entender por qué.
El papel de los glóbulos rojos en la detección de patógenos a menudo se pasa por alto, Sizun Jiang, quien investiga interacciones huésped-enfermedad en el Centro Médico Beth Israel Deaconess y la Facultad de Medicina de Harvard y no participó en el trabajo, escribe en un correo electrónico a The Scientist. Los autores hicieron un trabajo fantástico al identificar TLR9 en el superficie de los glóbulos rojos, lo que se suma al creciente número de estudios que desafían la visión tradicional de que TLR9 solo se encuentra dentro de las células, agrega.
El artículo indica que los glóbulos rojos pueden servir como células inmunitarias innatas, no solo transportadores de oxígeno, dice Rio Sugimura, ingeniero biomédico de la Universidad de Hong Kong que no participó en el estudio. El grupo de Sugimura produce glóbulos rojos más fácilmente que las células T en el laboratorio, dice, lo que plantea la posibilidad de que los glóbulos rojos puedan diseñarse para estimular las defensas inmunitarias contra patógenos u otros ataques.
Otra aplicación potencial, según Rafael Polidoro Alves Barbosa, inmunólogo de la Escuela de Medicina de Indiana que no participó en el estudio, desarrollará biomarcadores tempranos de inflamación sistémica. Si los investigadores pudieran detectar un aumento en la población de glóbulos rojos con ácido nucleico positivo y realizar un seguimiento de sus niveles a lo largo del tiempo, explica, podría señalar la necesidad de una intervención sin necesidad de pruebas de diagnóstico más complejas.
Mangalmurti está de acuerdo. que existe el potencial para el diagnóstico y la terapéutica. Solo pensar en estos glóbulos rojos de manera diferente y cómo estos hallazgos podrían aplicarse a diferentes enfermedades es realmente divertido, dice ella. En las infecciones por COVID-19, por ejemplo, las personas que están infectadas con el mismo patógeno tienen respuestas diferentes. Los glóbulos rojos pueden ser muy diferentes en diferentes pacientes, lo que podría ayudar a explicar la variación en la gravedad de la enfermedad, explica. Realmente espero que esto sea el comienzo de que muchas más personas investiguen los glóbulos rojos y su función inmunológica.