El gen SYNGAP1 relacionado con el autismo moldea la plasticidad sináptica, el aprendizaje

SYNGAP1 ayuda a las neuronas a eliminar las sinapsis antiguas y formar otras nuevas después de una experiencia nueva (izquierda y centro izquierda) un proceso debilitado en ratones a los que les falta una copia del gen (centro derecha y derecha) .Cortesía de Gavin Rumbaugh

Incluso la pérdida parcial del gen SYNGAP1  relacionado con el autismo afecta la capacidad del cerebro para responder a las experiencias sensoriales, según un nuevo estudio en ratones. El hallazgo puede ayudar a explicar por qué las personas con mutaciones SYNGAP1  tienden a tener dificultades de aprendizaje y una alta tolerancia al dolor.

La proteína SYNGAP1 abunda en las sinapsis excitadoras y da forma a la plasticidad allí, ayudando a las neuronas vecinas a fortalecer o debilitar sus conexiones. Pero anteriormente no estaba claro cómo SYNGAP1 afecta a los conjuntos, grupos de neuronas con actividad coordinada que se consideran el correlato neuronal directo del comportamiento y el pensamiento, dice el investigador principal Gavin Rumbaugh, profesor de neurociencia en Scripps Research en Júpiter, Florida.

Para codificar nueva información sobre una experiencia sensorial, un conjunto neuronal necesita redistribuir su actividad: algunas neuronas aumentan su parloteo mientras que otras lo reducen, manteniendo igual la actividad general del grupo. Es aprendizaje, básicamente, dice Rumbaugh.

Esa redistribución está muerta en ratones que carecen de una copia de SYNGAP1, muestra el nuevo trabajo. Solo ocurre la disminución de la actividad, lo que resulta en un conjunto debilitado en general. Pero restaurar los niveles de expresión típicos de SYNGAP1  en modelos de ratones adultos normaliza la distribución de la actividad, descubrió el equipo.

Esto realmente demuestra que SYNGAP1 está desempeñando un papel en el cerebro maduro, dice Kimberly. Huber, profesor de neurociencia en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el trabajo.

Nuevas sensaciones

Rumbaugh y su Los colegas utilizaron imágenes de calcio para registrar los conjuntos que se activan cuando los ratones reciben un toque suave en sus bigotes. El equipo descubrió que las neuronas en esos conjuntos se podían dividir en tres grupos: más de la mitad de las células estaban débilmente activas durante la estimulación de los bigotes, alrededor del 30 por ciento eran moderadamente activas y alrededor del 7 por ciento eran muy activas. Ese patrón de actividad siguió siendo el mismo tanto en los ratones de tipo salvaje como en los deficientes en SYNGAP1 cuando los investigadores registraron las mismas neuronas 13 días después.

Lo que eso dice es que estos conjuntos son básicamente estables cuando no se les da la animal una nueva experiencia, dice Rumbaugh.

Luego, el equipo recortó todos los bigotes de cada ratón menos uno y devolvió a los animales a su jaula. Un movimiento que Rumbaugh compara con adormecer tres dedos y un pulgar en la mano de una persona y identificar objetos hurgando con la mano en una bolsa: la experiencia que alguna vez fue familiar de repente se sentiría nueva.

Como era de esperar, la actividad general de los conjuntos no cambió en los ratones de tipo salvaje, pero la distribución de los La actividad de los conjuntos sí lo hizo: las células débilmente activas aumentaron su activación, las células altamente activas suprimieron drásticamente sus respuestas y las células moderadamente activas mostraron pocos cambios.

Del mismo modo, en los ratones SYNGAP1, las células altamente activas se volvieron más silenciosas. , y el moderadamente activo Las células e se mantuvieron estables. Pero las células débilmente activas no aumentaron su señalización después de la nueva experiencia, encontraron Rumbaugh y sus colegas.

Ese es el giro. Y tiene un efecto complejo en el circuito, dice Richard Huganir, director de neurociencia de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, que no participó en el estudio.

En lugar de que la actividad general del conjunto permanezca estable en En respuesta a la nueva experiencia, la falta de SYNGAP1 debilita la actividad, lo que puede explicar por qué los ratones SYNGAP1 tienen un aprendizaje deficiente dependiente de los bigotes, como Rumbaugh y sus colegas informaron anteriormente.

Curva de aprendizaje

Las neuronas de ratón de tipo salvaje que se activan al mismo tiempo terminan fortaleciendo su sinapsis, según mostraron experimentos adicionales en pares de células cultivadas; las neuronas que se activan ligeramente fuera de sincronización debilitan su conexión.

Por el contrario, las neuronas de ratones que carecen de una copia de SYNGAP1 debilitan su conexión con las células que se disparan fuera de sincronización pero no fortalecen su conexión con aquellos que se activan al mismo tiempo, lo que sugiere que el gen es esencial para este mecanismo.

Los ratones de tipo salvaje también tienen botones presinápticos adicionales: las protuberancias en una neurona que forman sinapsis con otras células después de una nueva experiencia sensorial , encontró el equipo usando imágenes de dos fotones. En cambio, los ratones deficientes en SYNGAP1 responden con menos botones presinápticos.

SYNGAP1 debe estar estimulando algún mecanismo que aumente la entrada sináptica en estas redes, formando nuevas sinapsis, dice Rumbaugh. Creemos que es por eso que estas neuronas poco activas no pueden escalar una experiencia de bigotes en los ratones deficientes en SYNGAP1.

SYNGAP1 ratones diseñados para que la copia silenciada del gen pueda ser reincorporados en la edad adulta tienen una actividad de conjunto que se parece a la de los ratones de tipo salvaje, también encontró el equipo. Eso sugiere que la ventana potencial para el tratamiento de personas con mutaciones SYNGAP1 se extiende más allá del desarrollo temprano, dice Huganir.

También apunta a la posibilidad de aprovechar la capacidad de SYNGAP1 para fortalecer las sinapsis y mejorar el aprendizaje en otras situaciones. Rumbaugh dice. Él y sus colegas están buscando compuestos que puedan aumentar la expresión de SYNGAP1 .

Creemos que van a ser potenciadores cognitivos que harán que la plasticidad del conjunto sea más eficiente en general, dice.

Este artículo fue publicado originalmente el 21 de octubre en Spectrum, el sitio líder en noticias de investigación sobre el autismo .