Esperanza, preocupación rodean a la OMS Luz verde de la primera vacuna contra la malaria
ARRIBA: ISTOCK.COM, MRFIZA
Los parásitos Plasmodium son tan sigilosos como los patógenos. Los organismos unicelulares que causan la malaria se han estado adaptando al linaje humano durante más tiempo del que ha existido nuestra especie, dándoles millones de años de entrenamiento para evadir nuestro sistema inmunológico y, hasta hace poco, una ventaja inquebrantable sobre los desarrolladores de vacunas.
Mientras que el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, solo tiene 29 proteínas, las especies de Plasmodium tienen miles. La proteína espiga del SARS-CoV-2, que utiliza para invadir las células humanas, es una diana obvia para las vacunas, pero Plasmodium es un objetivo en movimiento. Después de que los mosquitos se inyectan Esporozoítos de Plasmodium en el torrente sanguíneo, los parásitos se esconden y se multiplican en las células hepáticas, de las cuales emergen como merozoítos transmitidos por la sangre, que comienzan invasiones de glóbulos rojos que inducen fiebre. Algunos de los parásitos cambian de forma una vez más y se contraen a través de las picaduras de mosquitos. Para cada etapa de la vida, Plasmodium transforma su manto de proteínas, un desafío para los vacunólogos. Muchos esfuerzos de vacunas han fracasado en el pasado.
Todo esto hace que la Organización Mundial de la Salud (OMS) respalde oficialmente una vacuna contra el parásito humano más mortal, Plasmodium falciparum, cuanto más impresionante. El 8 de octubre, la OMS recomendó formalmente un uso más amplio de la vacuna RTS,S, o Mosquirix, entre los niños del África subsahariana y otras áreas de intensa P. falciparum transmisión. La decisión allana el camino para la aprobación oficial, así como para la implementación y las decisiones de financiación en torno a un lanzamiento más amplio de la vacuna, que muchos esperan que pueda hacer mella en las más de 400.000 muertes anuales por malaria, la mayoría de las cuales ocurren en niños menores de cinco años. La tan esperada vacuna contra la malaria para niños es un gran avance para la ciencia, la salud infantil y el control de la malaria, dice el director general de la OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, en un comunicado.
Sin embargo, la vacuna RTS,S tiene varios defectos, el principal de ellos su eficacia decepcionante: previene solo alrededor del 30 por ciento de los casos graves de malaria en niños menores de cinco años. Además, los estudios que subyacen a la decisión de la OMS han generado críticas en el pasado por cuestiones éticas y de posible seguridad, que según algunos expertos aún justifican una mayor investigación. Sin embargo, muchos científicos expresan su apoyo a la decisión de la OMS, sobre todo porque abre la puerta a vacunas potencialmente más efectivas.
Creo que la OMS tomó la decisión correcta, dice el epidemiólogo James Tibenderana, el global director técnico del Malaria Consortium con sede en Londres. Todos esperamos que la recomendación ayude a reavivar la investigación y el desarrollo de vacunas contra la malaria. La vacuna S comenzó hace más de tres décadas en la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline y el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed. Los científicos intentaron inducir anticuerpos contra un trozo de P. falciparums circumsporozoite protein, que recubre la forma inicial de esporozoito del parásito. Además de ese péptido, la vacuna RTS,S utiliza componentes de una vacuna contra la hepatitis B para provocar una fuerte respuesta de anticuerpos. Se necesitan niveles muy altos de anticuerpos para detener P. falciparum antes de que llegue al hígado, señala el vacunólogo Adrian Hill del Instituto Jenner de la Universidad de Oxford, que no participó en el desarrollo de RTS,S. Estamos hablando de algo probablemente diez veces mayor. . . [que] niveles que lo protegerían contra el COVID.
El plasmodium ciclo de vida TAMI TOLPA
A principios de la década de 2000, RTS,S se convirtió en la primera vacuna contra la malaria que se probó en grandes estudios clínicos, dirigidos por GlaxoSmithKline y la Iniciativa de Vacuna contra la Malaria PATH, financiada por la Fundación Gates. Después de un prometedor ensayo de fase 2, un estudio de fase 3 en 2009 inscribió a casi 15 500 niños de entre 6 y 12 semanas o entre 5 y 17 meses en siete países del África subsahariana. Los participantes fueron seleccionados al azar para recibir tres dosis de la vacuna RTS,S o una vacuna de control, cada una con un mes de diferencia y algunos recibieron una cuarta dosis 20 meses después de la primera. Dentro de los tres o cuatro años posteriores a la primera dosis, era evidente que la eficacia de las vacunas era mayor en el grupo de mayor edad y que cuatro dosis eran mejores que tres: con cuatro dosis, los casos clínicos de paludismo en niños y lactantes se redujeron en 36 y 26 por ciento, respectivamente, en relación con los controles.
Realmente no previene la infección de manera muy efectiva, dice el epidemiólogo de malaria Philip Bejon, quien dirige el Programa de Investigación Colaborativa Wellcome-KEMRI-Oxford en Kenia y es parte de un equipo que ayuda a evaluar estudios posteriores de RTS, S. Pero si tiene, digamos, tres episodios en los que no se encuentra bien y busca tratamiento, eso es preferible a tener seis episodios. fue una disminución de más del 50 por ciento de eficacia un año después de la vacunación). Y en un análisis extenso del estudio de Fase 2, que dio seguimiento a los receptores de tres dosis durante siete años, Bejon y sus colegas observaron que en ciertas áreas, los niños vacunados con RTS,S en realidad tenían un riesgo levemente mayor de episodios clínicos de paludismo que los niños no vacunados . Eso probablemente se deba a que fueron protegidos de infecciones peligrosas a edades tempranas y, por lo tanto, quedan con menos inmunidad natural, el llamado efecto rebote que también se ha observado en algunos niños que se volvieron más propensos a desarrollar episodios de malaria después de dejar de tomar medicamentos antipalúdicos. En las observaciones de Bejons, este efecto compensó parcialmente el beneficio de las vacunas, pero la medida en que se compensa depende mucho de cuánta transmisión haya, dice Bejon: siete años después de la vacunación, la eficacia contra la malaria clínica fue del 16,6 % en pacientes de baja transmisión. y -2.5 por ciento en áreas de alta transmisión.
Para ser un niño de cinco años que es inmune a la malaria grave, para ser franco, implica una exposición a la malaria [entre] la edad de uno a cuatro años que podría te he matado, dice Bejon. Podría decir, bueno, la vacuna significa que tiene un niño de cinco años menos inmune. Sí, pero también tienes un niño vivo de cinco años. El ensayo fue demasiado pequeño para evaluar si los niños vacunados que contraen paludismo en el futuro estarán mejor o peor que si la contrajeran antes, pero esperamos que los niños más pequeños sean más vulnerables a la muerte por paludismo grave, señala Bejon.
Como señal positiva, un seguimiento más largo del estudio de fase 3 en el que algunos participantes recibieron una cuarta dosis no encontró evidencia de un efecto rebote, excepto en un sitio de alta transmisión en Burkina Faso. Incluso con una cuarta dosis, dice Bejon, la inmunidad eventualmente caerá y eso tendrá una consecuencia. Pero, en general, claramente hay una reducción en cuanto a la cantidad de episodios de malaria. Hill dice, pero agrega que las limitaciones de suministro en la fabricación de vacunas podrían dificultarlo. , los datos del estudio de fase 3 insinuaron los posibles riesgos de seguridad de la vacuna: un aumento de diez veces en los casos de meningitis y una duplicación de la malaria cerebral rara pero grave en los receptores de RTS,S en comparación con los controles. En un análisis independiente de los datos del ensayo, la epidemióloga Christine Stabell Benn de la Universidad del Sur de Dinamarca calculó un aumento del 24 por ciento en la mortalidad general entre los receptores de la vacuna, aunque no estadísticamente significativo, una observación preocupante, dice. Una vacuna que protege contra una enfermedad mortal también debería estar asociada con una disminución en la mortalidad general.
Benn y sus colegas especularon que el aumento de la mortalidad podría deberse a un fenómeno sugerido por algunas investigaciones anteriores, a saber , que las vacunas que no están compuestas por patógenos vivos de alguna manera pueden hacer que las mujeres sean más susceptibles a otras enfermedades. De hecho, un análisis de 2016 realizado por Benn y sus colegas, y un seguimiento posterior por parte de los investigadores del estudio, encontraron un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad en las niñas pero no en los niños que habían recibido la vacuna RTS,S en comparación con los que no. La evidencia sugiere que si eres una niña, la vacuna puede reducir tu riesgo de malaria, pero este beneficio se ve contrarrestado por un efecto negativo no específico. . . que conduce a una mayor mortalidad general, tuiteó Benn el año pasado.
Para el momento del análisis de Benn, la Agencia Europea de Medicamentos ya había emitido una opinión científica positiva para la vacuna RTS,S basada en la Fase 3 datos de eficacia, y luego concluyó que el aumento en la mortalidad femenina probablemente se debió a una conclusión fortuita apoyada por la OMS. Aún así, la OMS determinó que las preguntas sobre la seguridad, así como los aspectos prácticos del lanzamiento de la vacuna, requerían más estudio, y la agencia coordinó un lanzamiento piloto de la vacuna monitoreado de cerca. Financiado por varias iniciativas mundiales de salud, el estudio piloto ha entregado la vacuna RTS,S a unos 800 000 niños en Ghana, Kenia y Malawi desde que comenzó en 2019. S se basó en los primeros dos años de este estudio piloto de cuatro años, durante el cual los niños recibieron las tres primeras dosis. Con más poder estadístico que estudios previos, el estudio encontró que la vacuna redujo las hospitalizaciones por malaria severa en un 30 por ciento, sin aumento en la meningitis o la malaria cerebral. Y el aumento de la mortalidad en niñas del [tamaño] que se sugirió en base a los resultados de la Fase tres, ahora se descarta, por los dos años de datos disponibles, dice Bejon. En general, los datos sugieren menos muertes relacionadas con la malaria en áreas vacunadas versus no vacunadas, y el estudio piloto continuará para comprender mejor los beneficios de mortalidad precisos, así como el valor de una cuarta dosis.
Podría decir, bueno, la vacuna significa que tiene un niño de cinco años menos inmune. Sí, pero también tienes un niño vivo de cinco años.
Philip Bejon, Programa de Investigación Colaborativa Wellcome-KEMRI-Oxford
Benn, sin embargo, no se tranquiliza. Considera que es prematuro sacar conclusiones, especialmente dado que sus cálculos a partir de datos de ensayos sugieren que los efectos sobre la malaria cerebral y la mortalidad femenina fueron más pronunciados después de la dosis de refuerzo a los 20 meses. Al acortar el seguimiento a dos años, hemos ampliado este período con los máximos beneficios contra la malaria y los mínimos daños en términos de mortalidad femenina, dice.
Ella y sus colegas expresaron esta y otras preocupaciones en un artículo de 2020 en el British Medical Journal (BMJ ). Además, señala que el estudio solo comparó en términos generales las áreas en las que se había implementado RTS,S con las áreas en las que no se había implementado, sin seguir a los niños individualmente. Particularmente frustrante para ella es que ahora es difícil probar la vacuna de manera más rigurosa, señala, ya que se considera poco ético privar a los participantes del estudio de las vacunas recomendadas. Me siento incómodo dando esa señal verde mientras todavía tengamos una señal de peligro, que en mi opinión no ha sido contradicha por los estudios de implementación piloto, simplemente porque la calidad del estudio es mucho más baja que la del ensayo de fase tres, agrega. Creo que hay una obligación moral de investigar esto adecuadamente. (La OMS no respondió de inmediato a las preguntas de The Scientist con respecto a estas inquietudes).
El bioético Charles Weijer de la Western University en Canadá también expresó su preocupación sobre el programa de implementación. En lo que él ve como una violación grave de los estándares éticos internacionales, el lanzamiento del piloto no siguió las pautas éticas aceptadas para este tipo de ensayos, que él ayudó a escribir, le dijo al BMJ el año pasado. El artículo establece que no está claro en qué medida se informó a los padres sobre las preocupaciones de seguridad planteadas en el ensayo de fase 3, y a los participantes del estudio no se les informó que estaban participando en la investigación. Un portavoz de la OMS comentó al BMJ que debido a que el estudio es simplemente una introducción piloto, en lugar de una actividad de investigación, fue suficiente para obtener el consentimiento implícito, brindando información sobre la vacuna a los padres a través del alcance comunitario. charlas de salud, y cartas, y dando a los padres la opción de vacunar o no a sus hijos.
Varias autoridades sanitarias y éticas nacionales e internacionales revisaron y aprobaron los protocolos para el estudio y su evaluación, que se utilizaron para capacitar a los trabajadores de la salud involucrados en las vacunas, señala Samuel Harrison, epidemiólogo clínico y becario en el Centro de Investigación de Salud de Kintampo en Ghana, que participa en la evaluación del estudio piloto. Como parte de la vigilancia de eventos adversos durante el estudio de implementación, él y sus colegas no observaron ningún efecto secundario potencialmente mortal: es muy similar a otras vacunas de rutina, básicamente algo de fiebre, alguna reacción local en términos de hinchazón.
Una nueva era de control de la malaria
Con la recomendación de la OMS de un uso generalizado de RTS,S, depende de los países africanos adoptarlo formalmente en sus políticas y licenciarlo con las autoridades pertinentes y decidir si realizar o no su propia investigación adicional antes de hacerlo, dice Tibenderana. Para mí, cuanto antes, mejor, dice Harrison sobre el lanzamiento de la vacuna. He visto la malaria de primera mano; He visto niños morir de malaria. Para mí, incluso si la eficacia es del 10 por ciento, es significativa. Un estudio estimó que RTS,S podría prevenir alrededor de 23 000 muertes infantiles al año si se administran cuatro dosis a todos los niños en áreas con una alta incidencia de malaria, informa Nature. La vacuna podría cambiar las reglas del juego, especialmente a la luz del estancamiento en el número de casos de malaria en África durante los últimos cinco años a pesar de intervenciones como insecticidas y antipalúdicos, dice Harrison. Es una poderosa herramienta adicional que puede complementar las intervenciones existentes. de RTS,S, notas Tibenderana. Un ensayo controlado aleatorizado en Burkina Faso y Mali encontró que durante tres años, la vacuna podría reducir el riesgo de malaria clínica en los niños en un 60 por ciento, la malaria grave en un 71 por ciento y la muerte por la enfermedad en un 75 por ciento si se administra en combinación con medicamentos antipalúdicos y si el conjunto inicial de tres dosis y las dos dosis posteriores se programan de tal manera que se administren justo antes de la temporada de lluvias cuando la malaria se intensifica, según los resultados publicados en septiembre.
He visto la malaria de primera mano ; He visto niños morir de malaria. Para mí, incluso si la eficacia es del 10 por ciento, es significativa.
Samuel Harrison, Kintampo Health Research Center
Incluso si se puede aumentar la eficacia, todavía existen desafíos para garantizar el éxito de RTS,Ss , incluidas las dudas sobre las vacunas y la información errónea, señala Harrison. Otro factor clave es el dinero, añade Tibenderana; se necesitan nuevos fondos para comprar y distribuir la vacuna, de modo que los países no recurran a fondos ya limitados para otros métodos de control y eliminación de la malaria. Hill también señala desafíos en el suministro de vacunas. Si bien GlaxoSmithKline se comprometió recientemente a producir 15 millones de dosis anuales a bajo costo, un estudio de modelado estimó que se requerirán alrededor de 100 millones de dosis al año para llegar a todos los niños en áreas de alta transmisión. Es un poco decepcionante después de 30 años de desarrollo de vacunas que, con suerte, obtenga la primera vacuna autorizada en 2022, 2023, y no hay suficiente por un factor de diez, dice Hill. Además, hay un suministro limitado del adyuvante clave requerido para su eficacia, llamado AS01, que está hecho de la corteza de un árbol sudamericano y también tiene demanda para otras vacunas.
Afortunadamente, hay otras vacunas candidatos en el horizonte. En un ensayo aleatorizado de fase 2b reciente, los niños de 5 a 17 meses en Burkina Faso que recibieron cuatro dosis de la nueva vacuna R21 justo antes de la temporada de lluvias tuvieron una reducción récord del 77 % en los casos clínicos de paludismo en el año siguiente a las vacunas. en comparación con los controles. R21 usa un adyuvante llamado Matrix-M, que es más fácil de sintetizar que AS01, dice Hill, quien ayudó a desarrollar R21. La Universidad de Oxford, la compañía de vacunas Novavax y el Indias Serum Institute se comprometieron a producir 200 millones de dosis anuales de R21 cuando los reguladores lo aprueben, según Nature. Se están desarrollando otras vacunas para atacar diferentes etapas de vida de Plasmodium, que Hill y otros esperan combinar en última instancia en una vacuna de múltiples etapas. Creo que un objetivo razonable para 2040 es la erradicación casi completa de la malaria, dice.
El éxito de las futuras vacunas se reduce en última instancia a la financiación, dice Tibenderana; lamentablemente, la investigación de vacunas contra la malaria está insuficientemente financiada. Para tener éxito, esta nueva era de control de la malaria requerirá que los países endémicos de malaria presenten nuevos mecanismos para financiar la investigación, prueba y administración de vacunas, dice. Como comunidad global, si la eliminación de la malaria es algo bueno para el mundo como estaban haciendo con la poliomielitis, entonces los esfuerzos colectivos para eliminar la malaria de todos estos países deberían ser [considerados] un bien global.