Nanotubos de células cancerosas secuestran mitocondrias de Immune Sentinels
Célula AT (arriba a la izquierda) unida a una célula cancerosa (abajo a la derecha) mediante un nanotubo@ Tanmoy Saha
Las células cancerosas envían nanotubos para succionar las mitocondrias de las células inmunitarias, encuentra un noviembre 18 en Nature Nanotechnology. Los orgánulos robados permiten que las células cancerosas repongan su poder mientras debilitan las células T, un hallazgo que podría conducir a nuevas vías para atacar los tumores.
Es sorprendente que la transferencia de mitocondrias ocurriera entre diferentes tipos de células, intrigantemente entre células inmunes y células cancerosas, escribe el biólogo del cáncer Ming Tan de la Universidad Médica de China en Taiwán, quien no participó en este estudio, en un correo electrónico a The Scientist . Si bien los investigadores han observado antes la transferencia mitocondrial entre células, la mayoría de los casos ocurrieron entre dos células del mismo tipo. Además, la transferencia mitocondrial parece tener un impacto significativo en las células tumorales que escapan de la vigilancia inmunológica, agrega Tan. Esto es emocionante debido a sus posibles implicaciones terapéuticas.
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Shiladitya Sengupta y colegas del Brigham and Womens Hospital y el MIT, incluida la coautora Hae Lin Jang, tropezó con el comportamiento de estos nanotubos mientras tomaban una visión más amplia de la dinámica del cáncer. Lo que estamos tratando de hacer es construir un sistema modelo para estudiar cómo interactúan las células cancerosas y las células inmunes utilizando herramientas de nanotecnología, llegando a resoluciones que no son posibles con microscopía óptica. [] Y vimos estos tubos. La investigación adicional con microscopía electrónica de barrido de emisión de campo reveló una variedad de estos diminutos conectores, de 3 a 100 m de largo y de 50 nm a 2 m de ancho, entre células de cáncer de mama humanas y de ratón cultivadas y células T de ratón. (verde) viajando desde una célula T hacia una célula cancerosa a través de un nanotubo (rojo)Nanotecnología natural, 2021 doi:10.1038/s41565-021-01000-4
Para determinar qué carga pasa a través de la Sengupta y sus colegas etiquetaron las mitocondrias con MitoTracker Green y las moléculas que contienen aminas en el citoplasma con CellTrace Far Red. Mientras que algunas proteínas citoplasmáticas se movían lentamente entre las células, las mitocondrias viajaban mucho más rápido. El tráfico mitocondrial también fue más unidireccional: alrededor del 90 por ciento del tráfico es de la célula inmune a la célula cancerosa, dice Sengupta. Claramente, el hecho de que el tráfico mitocondrial sea más rápido significa que se trata de un proceso activo.
El equipo también descubrió que las células cancerosas cultivadas con células T consumían aproximadamente el doble de oxígeno que las células T. mismas células cultivadas por sí mismas, lo que indica que las mitocondrias robadas de las células inmunitarias dieron a las células cancerosas un impulso metabólico. Mientras tanto, la respiración de las células T cocultivadas fue aproximadamente la mitad de la de las células T cultivadas solas. La idea de que [las células cancerosas] pueden cooptar las células inmunitarias locales y tomar prestadas las mitocondrias y agotarlas. . . es muy notable, dice el oncólogo Emil Lou de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota, que no participó en el estudio. Este estudio abre la posibilidad de que las células cancerosas sean. . . no solo no permite que las células inmunitarias tengan un efecto anticancerígeno, sino que las toman prestadas y prosperan aún más gracias a las células inmunitarias, a través de los nanotubos.
Tan escribe que se pregunta si las células cancerosas podrían estar robando otras formas de carga de células inmunitarias desplegadas para combatir a los invasores que se dividen rápidamente. Sería interesante saber qué otros orgánulos u otros materiales celulares además de las mitocondrias se pueden transferir a través de nanotubos, y cuál [puede ser] su impacto en las células cancerosas y las células inmunitarias].
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Actualmente, no hay inhibidores específicos disponibles para bloquear la formación de nanotubos. Entonces, para probar cómo la inhibición de la transferencia mitocondrial afecta a las células cancerosas, los investigadores inhibieron la señalización Ras/Rho GTPase, que proporciona el combustible para la formación de nanotubos. De hecho, el inhibidor detuvo la formación de nanotubos en un cultivo de células cancerosas e inmunitarias, aunque probablemente tuvo otros impactos tanto en las células cancerosas como en las inmunitarias, ya que la señalización de Ras/Rho GTPasa está involucrada en la regulación de la expresión génica y la progresión del ciclo celular. , y migración celular.
Cuando los investigadores inyectaron el inhibidor solo en modelos de cáncer de mama humano en ratones, sin embargo, el crecimiento del tumor no se redujo. Los científicos observaron una reducción en el crecimiento cuando el inhibidor Ras/Rho GTPase se combinó con un inhibidor de PD1, un fármaco de inmunoterapia que impide que las células cancerosas silencien las células inmunitarias. Sengupta señala que ahora no todos los pacientes responden a esos medicamentos. Tal vez en esos pacientes, el tumor succiona las mitocondrias y apaga [las células inmunitarias]. . . . Si puedo evitar eso, obtendría más células inmunitarias en el tumor, y ese es el objetivo.
Sengupta escribe en un correo electrónico que él y sus colegas de Brigham and Womens están desarrollando inhibidores más específicos de la formación de nanotubos. , y han presentado una patente. Sengupta también cofundó Akamara Therapeutics e Invictus Oncology, los cuales están buscando activamente terapias contra el cáncer basadas en el sistema inmunitario.
Lou dice que la hipótesis de que el efecto de reducción de tumores de los inhibidores de Ras/Rho GTPasa en ratones proviene de la prevención de la formación de nanotubos necesita un apoyo más sólido. Ese es el efecto exacto que ocurrió en el modelo del ratón. . .ocurrió debido a los nanotubos es difícil de decir en base a los datos proporcionados, dice, y agrega que, aunque considera que el estudio es muy profundo, carecía de evidencia convincente in vivo de la formación de nanotubos en los tumores.