Variante genética descubierta en amish protege de enfermedades cardíacas

ARRIBA: Una interpretación artística del colesterol bloqueando una arteria ISTOCK.COM, RASI BHADRAMANI

Una variante genética descubierta inicialmente en los genomas de personas pertenecientes a Old Order Amish se ha relacionado en un nuevo estudio con niveles más bajos de fibrinógeno (un factor de coagulación de la sangre) y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), los cuales, cuando están elevados, aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. El trabajo, publicado hoy (2 de diciembre) en Science, no solo conecta una mutación sin sentido en el gen que codifica la enzima beta-1,4-galactosiltransferasa 1 (B4GALT1) con la salud del corazón en humanos, pero confirma el vínculo en ratones.

Este es un muy buen ejemplo de la utilidad de pequeñas poblaciones aisladas o fundadoras Caroline Hayward, quien estudia genética humana en la Universidad de Edimburgo y no participó en el estudio, escribe en un correo electrónico a El científico.

May Montasser, epidemióloga genética de la Facultad de medicina de la Universidad de Maryland, y sus colegas estudian los genomas de los Amish del Viejo Orden porque aproximadamente 35,000 personas vivas hoy en día pueden rastrear su historia familiar hasta un pequeño número de familias fundadoras. Debido al pequeño grupo de material genético de partida, esta población alberga menos diversidad genética que la población general, lo que significa que las variantes que podrían desaparecer en grupos más grandes pueden mantenerse en las poblaciones Amish del Viejo Orden y, por lo tanto, ser más fáciles de detectar.

Vea que las tasas de mutación humana se mantienen estables en todos los grupos, excepto en los amish

En el nuevo estudio, Montasser y sus colegas secuenciaron los exones de 6890 sujetos amish del viejo orden y encontraron una mutación sin sentido en B4GALT1, que se expresa en todo el cuerpo y codifica una enzima que transfiere galactosa a las proteínas. La variante se asoció con un colesterol LDL más bajo y estuvo presente en el seis por ciento de los genomas Amish, pero es mucho más rara fuera de la comunidad Amish. Los investigadores lo encontraron en solo ocho de los 140 000 genomas no amish que forman parte de una base de datos del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre.

Cuando el equipo analizó otros factores relacionados con la salud cardiovascular en personas que portan el mutación sin sentido, no encontraron asociación con los triglicéridos y una pequeña asociación con el colesterol de lipoproteínas de alta densidad. El fibrinógeno del factor de coagulación de la sangre, que puede ser un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular cuando está elevado, fue más bajo en las personas con la variante.

Para evaluar si la mutación sin sentido en B4GALT era vinculado con la salud cardiovascular en general, los investigadores cambiaron su enfoque fuera de la población Amish relativamente saludable al Sistema de Salud Geisinger y al Biobanco del Reino Unido, dos bases de datos genómicas más grandes. Debido a que la variante específica que identificaron en los Amish es tan rara en la población general, Montasser y sus colegas extrajeron genomas con cualquier variante de B4GALT. Estos individuos habían disminuido el LDL, el fibrinógeno y un 35 reducción porcentual de las enfermedades cardiovasculares.

Cuando los investigadores generaron ratones knock-in con la variante B4GALT , los animales también tenían niveles más bajos de LDL y fibrinógeno. Derribar el gen solo en los hígados de los roedores condujo a niveles más bajos de LDL circulante. Los autores explican en el artículo que este hallazgo podría señalar la utilidad de dirigirse terapéuticamente a la expresión de B4GALT en el hígado para reducir el colesterol LDL.

El estudio proporciona pruebas sólidas de que esto La mutación recién descubierta es relevante en todas las poblaciones y especies, escribe Kari North, epidemióloga genética de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill que no participó en el trabajo, en un correo electrónico a The Scientist. B4GALT puede representar un nuevo objetivo farmacológico para reducir el colesterol LDL y, posteriormente, [las enfermedades cardiovasculares]. Sin embargo, todavía se necesitan años de trabajo para convertir este nuevo descubrimiento en una nueva diana farmacéutica, añade.

Antes de llegar al punto de relevancia clínica, debemos asegurarnos de que no haya ninguna efectos secundarios dañinos [asociados con] tener esta variante, explica Montasser. Tener el LDL bajo es genial; tener un nivel bajo de fibrinógeno es genial, pero ¿hay algo más dañino? Hasta ahora, según toda la otra información que tenemos, todo se ve bien. Esas personas se ven perfectamente sanas, pero estamos haciendo un fenotipado aún más profundo en este momento para asegurarnos de que no nos falte nada.

Otro problema es que no está claro cómo pasamos de tener esta variante a tener LDL bajo y fibrinógeno bajo y protección contra enfermedades cardiovasculares, dice ella. El equipo de investigación está tratando de caracterizar ese mecanismo en modelos animales y muestras humanas ahora. Montasser dice que seguirán trabajando en ello [y] con suerte algún día tendrán algún tipo de terapia basada en esto.