La proteína asociada al ejercicio aumenta la función cerebral en ratones
ARRIBA: ISTOCK.COM, JAMESBREY
Los beneficios del ejercicio en el cerebro humano y animal están bien establecidos, y múltiples estudios han identificado señales y cambios dentro del cuerpo que podrían ser la base de estos efectos. Un estudio publicado ayer (8 de diciembre) en Nature identifica otro, que muestra que los beneficios cerebrales del ejercicio pueden transferirse de ratones activos y sedentarios a través de una proteína plasmática llamada clusterina.
Anterior La investigación de mi laboratorio y de otros mostró que los factores plasmáticos que circulan en la sangre pueden afectar el cerebro. Así que la pregunta era; ¿Los factores plasmáticos inducidos por el ejercicio afectan al cerebro durante el ejercicio y de qué manera? La coautora del estudio y neuropsicóloga Zurine De Miguel le dice a The Scientist.
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Para responder a esta pregunta, De Miguel, entonces en la Universidad de Stanford , y sus colegas mantuvieron ratones en sus hábitats durante 28 días con una rueda funcional o bloqueada. Se extrajo plasma de la sangre de ambos grupos, y a un grupo experimental de ratones sedentarios se le inyectó plasma corredor de ratones activos, mientras que a un grupo de control de ratones sedentarios se le inyectó plasma de ratones inactivos cada tres días durante los 28 días. Un día después de que se administraran las dosis finales de plasma, a los ratones sedentarios se les realizaron pruebas cognitivas y luego se extrajeron, seccionaron y tiñeron muestras de tejido cerebral del hipocampo de estos ratones para obtener imágenes y secuenciación de ARN.
Estábamos buscando puntos finales en el cerebro que tradicionalmente se sabe que se alteran con el ejercicio, a saber, la neuroplasticidad y el rendimiento en las pruebas cognitivas, explica De Miguel, quien ahora está en la Universidad Estatal de California, Monterey Bay. Las imágenes del tejido cerebral extraído de ratones sedentarios revelaron que el plasma de células corredoras aumenta la proliferación celular en el hipocampo del cerebro, que es un área importante del cerebro para el aprendizaje y la memoria.
En consecuencia, en las pruebas, Los ratones sedentarios a los que se les inyectó plasma de corredor eran más propensos a congelarse que los ratones de control a los que se les inyectó plasma sedentario en respuesta a una señal que habían sido entrenados para asociar con una descarga eléctrica. Además, los ratones corredores a los que se les inyectó plasma se desempeñaron mejor en una tarea que requería aprender la ubicación de una plataforma subacuática.
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Los científicos también encontraron que los ratones infundieron con plasma corredor había modificado la expresión de genes asociados con la neuroinflamación. Cuando el grupo indujo la inflamación en el cerebro de los ratones usando lipopolisacáridos bacterianos (LPS) y luego inyectó plasma de corredor en el cerebro de esos ratones, nuevamente observaron una reducción de la neuroinflamación y un cambio en la expresión de los genes asociados en comparación con los ratones de control con neuroinflamación inducida que no recibieron plasma de corredor. .
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Los autores del estudio sugieren que los hallazgos podrían tener implicaciones para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas. El neuropsicólogo y epidemiólogo de la Universidad de Loughborough, Eef Hogervorst, que estudia el ejercicio y la demencia pero no participó en el estudio, explica que la enfermedad de Alzheimer comienza en lo profundo del cerebro, alrededor del hipocampo, y luego se propaga. Y existe una buena posibilidad de que los factores inflamatorios desempeñen un papel importante en la patología y el resultado.
Una proteína estimulante del cerebro
Para averiguar qué componente o componentes del plasma de los ratones activos podrían ser responsables de sus efectos neurológicos, los investigadores utilizaron espectrometría de masas para analizar las proteínas tanto en el plasma sedentario como en el de los corredores. Se encontraron más de 200 proteínas en diferentes cantidades entre los tipos de plasma, con aproximadamente una cuarta parte de estas asociadas con la vía del complemento, que es responsable de las funciones inmunitarias como la inflamación, o la vía de la coagulación, que induce la coagulación de la sangre. Se cree que estas cascadas biológicas interactúan para mediar en las respuestas inflamatorias, y los autores del artículo sugieren que estas vías se inhiben en los corredores en comparación con los no corredores. En particular, los niveles de inhibidor de clusterinan de la vía del complemento fueron significativamente más altos en el plasma de corredor.
Al buscar el mecanismo por el cual el plasma de corredor redujo la inflamación en el cerebro, los investigadores indujeron la inflamación a través de LPS en ratones sedentarios y se los inyectaron. con plasma corredor normal o plasma corredor sin clusterina o una de las otras tres proteínas expresadas diferencialmente asociadas con las vías del complemento y de la coagulación. La eliminación de la clusterina del plasma del corredor redujo sus efectos antiinflamatorios, mientras que el agotamiento de las otras proteínas no tuvo un efecto significativo. Además, cuando los investigadores inyectaron clusterina por vía intravenosa en modelos de ratón con Alzheimer avanzado, se revirtió la expresión anormal de genes relacionados con la patología de Alzheimer.
La clusterina también se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer, y el ejercicio se ha relacionado con la vía de coagulación del complemento, pero los efectos del ejercicio en el cerebro no se han relacionado antes con la clusterina, dice De Miguel.
La clusterina se ha relacionado con muchas enfermedades, dice Evangeline Foster, investigadora postdoctoral del University College London quien ha estudiado las proteínas clusterinas y la enfermedad de Alzheimer pero no participó en este estudio. Clusterin se expresa ampliamente, dice Foster, y tiene muchas funciones diferentes. Interviene en el transporte de grasas y lípidos, ayudando a limpiar la sangre y el plasma de diferentes depósitos grasos. También se une a proteínas como [beta-amiloide], que está implicada en la enfermedad de Alzheimer, y podría estar regulando la eliminación o la acumulación de beta-amiloide.
Las células del hígado son las principales productoras de clusterina, según los autores. nota en su artículo, y esta posible conexión entre el cerebro y el hígado a través de la clusterina emociona a Saul Villeda, un neurocientífico molecular de la Universidad de California, San Francisco, que estudia el uso de factores en la sangre para tratar las deficiencias cerebrales relacionadas con la edad, como el Alzheimer, pero no fue involucrados en el estudio. Su propio trabajo de laboratorio ha vinculado otros factores, desde el hígado hasta el rejuvenecimiento en la cognición y la regeneración, dice. Es una especie de demostración de mecanismos biológicos conservados.
Clusterin en humanos
Para averiguar si es probable que sus hallazgos se apliquen tanto a humanos como a ratones, los investigadores reclutaron a 20 veteranos militares con deterioro cognitivo leve para participar en un régimen de ejercicio de seis meses que incluía actividades aeróbicas y de resistencia. Al comparar el plasma de los sujetos al final de los seis meses con las muestras recolectadas antes de que comenzara el régimen, los investigadores observaron un aumento en la concentración proporcional a lo que habían visto en los estudios con ratones.
Hogervorst sostiene, sin embargo, que muchas más preguntas necesitan ser respondidas para evaluar verdaderamente la transferibilidad de los hallazgos de clusterin de ratón a humanos. Ella señala que algunos estudios sugieren que la clusterina en realidad aumenta en las personas con la enfermedad de Alzheimer, por lo que no puede simplemente inyectarse [clusterina] en las personas porque ya está elevada y no funcionará una vez que tenga la enfermedad de Alzheimer. Más bien, debe hacer la prevención tanto como sea posible, incluido el ejercicio. Tienes que estar allí antes de que [se haga] un daño extenso. . . . Todas estas patologías comienzan muy temprano. Comienzan décadas antes de que realmente veamos el deterioro cognitivo.
En cuanto a la posibilidad de simular los beneficios cerebrales del ejercicio a través de un fármaco, diría que necesitamos buenos ensayos clínicos para ver qué hace [clusterin] en humanos . ¿Es seguro? ¿Cuál es la dosis terapéutica? ¿Cómo lo administras? ¿Podrías conseguir una tableta? ¿Se podría inyectar? ¿Cuándo necesitas hacer esto en humanos? Hogervorst.
Foster llama al estudio un gran punto de partida y dice que le gustaría ver más investigaciones sobre los mecanismos de acción de las clusterinas. Agrega que sería bueno observar las proteínas que se sabe que tienen funciones similares a las de la clusterina o que funcionan con la clusterina, y construir una imagen más amplia.
De Miguel actualmente está estudiando los efectos cognitivos del ejercicio en el cerebros de los niños y dice que espera combinar eso con una mayor investigación sobre el mecanismo detrás de la influencia de las clusterinas en el cerebro. Definitivamente creo que el ejercicio es una herramienta maravillosa que tenemos para comprender cómo responde el cerebro a las señales de la periferia, dice.