Poniendo al toxoplasma contra el cáncer
ARRIBA: Toxoplasma gondii ISTOCK.COM, DR_MICROBE
Para evitar que las células inmunitarias reaccionen a desencadenantes inapropiados o prolonguen su respuesta durante demasiado tiempo Están equipados con diversas protecciones moleculares llamadas puntos de control inmunitarios que las células inmunitarias cercanas pueden activar. Por importantes que sean estos puntos de control, muchos tumores se aprovechan de ellos y activan estos frenos moleculares para amortiguar la respuesta inmunitaria antitumoral. Una forma común de inmunoterapia llamada bloqueo del punto de control inmunitario o inhibición del punto de control busca contrarrestar este tipo de inmunosupresión bloqueando físicamente las moléculas del punto de control inmunitario para que no puedan transmitir señales inhibidoras. Pero si bien este tratamiento tiene éxito en algunos pacientes, falla en muchos otros, y los científicos no saben del todo por qué o, lo que es más importante, cómo superar la inmunosupresión de los tumores. Las pistas clave para resolver este misterio provienen de una fuente inesperada: el parásito que habita en el cerebro Toxoplasma gondii.
La idea de abordar el cáncer con un parásito cerebral surgió en la década de 1960. y 1970 cuando los científicos observaron que la infección por toxoplasma aumentaba la resistencia inmunitaria murina a varias infecciones y enfermedades, incluido el cáncer. En las décadas posteriores, ha ido aumentando la evidencia de que las infecciones por Toxoplasma podrían ayudar en el tratamiento del cáncer. Y un estudio publicado en noviembre en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer encontró que el tratamiento de ratones con un inhibidor de puntos de control mientras se inyectaba Toxoplasma directamente en un tumor redujo tanto el tumor inyectado como los tumores en otras partes del cuerpo mejor que cuando los ratones fueron tratados solo con inhibidores de puntos de control.
Los hallazgos son realmente interesantes, [y] potencialmente importantes en el futuro, porque ha habido mucho interés y publicidad y comercialización de la terapia de bloqueo de puntos de control, dice David Bzik, un inmunoparasitólogo de la Escuela de Medicina Geisel de Dartmouth que ha pasado la última década explorando la inmunología de las infecciones por toxoplasma. Agrega que estos resultados pueden ayudar a que la terapia con inhibidores de puntos de control sea más efectiva en pacientes que inicialmente no responden a ella. con respecto a la implementación real de una terapia basada en parásitos vivos. Aún así, dicen que, incluso si dicho tratamiento no funciona, Toxoplasma puede terminar ayudando a los pacientes con cáncer.
Creo que puede usar este sistema para establecer principios que puede conducir a mejores terapias, dice Christopher Hunter, un inmunoparasitólogo de la Universidad de Pensilvania que no participó en el estudio. Si puede comprender qué hace este parásito que otras inmunoterapias no hacen, entonces tal vez pueda aprovechar ese conocimiento para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer.
Un parásito cerebral para tratar el cáncer
Toxoplasma gondii es un parásito eucariota unicelular que solo puede replicarse dentro de las células huésped. A menudo se encuentra en el suelo o cuencas hidrográficas de heces de gatos o en la carne de animales infectados. A diferencia de algunos patógenos que solo infectan ciertos tipos de células dentro de organismos seleccionados, Toxoplasma es un parásito bastante ubicuo, dice Pascale Guiton, microbióloga que estudia Toxoplasma en la Universidad Estatal de California, East Bay. , y no participó en el nuevo estudio. Puede infectar prácticamente a todos los animales de sangre caliente y puede infectar prácticamente a todas las células nucleadas. Después de ingresar a una célula huésped, el parásito forma una vacuola protectora que aloja a los parásitos que se replican hasta que están listos para salir de la célula huésped, matándola en el proceso e infectando nuevas células para replicarse. Una vez que infecta a un animal, señala Guiton, el parásito generalmente se atrinchera en el músculo esquelético y las células cerebrales durante el resto de la vida del huésped. Se cree que la población humana del mundo está infectada con el parásito. Para la mayoría de las personas, Toxoplasma es bastante inocuo y asintomático; sin embargo, para las personas inmunocomprometidas, las embarazadas y los fetos en desarrollo, la infección puede ser mortal, ya que actualmente no existe una vacuna ni un tratamiento para la toxoplasmosis crónica.
El uso de un parásito potencialmente peligroso para combatir el cáncer puede parecer como tirar a un paciente de la sartén al fuego, pero la idea de usar patógenos para tratar el cáncer se remonta a más de un siglo. William Coley hizo un descubrimiento sorprendente mientras leía los registros de pacientes antiguos: siete años antes, un paciente con cáncer terminal había contraído una infección bacteriana. Esto puede parecer insignificante, excepto por el hecho de que el paciente, que debería haber sucumbido al cáncer años antes, todavía estaba vivo y bien. Coley planteó la hipótesis de que algo sobre la infección bacteriana había causado que el tumor se redujera, por lo que comenzó a experimentar inyectando bacterias vivas o muertas a sus propios pacientes con cáncer. Si los pacientes sobrevivieron a la infección (no todos lo hicieron), a menudo vieron que sus tumores se encogían y sus pronósticos mejoraban. Eventualmente, Coley estandarizó su tratamiento en una vacuna compuesta de bacterias muertas conocida como toxina de Coley. Al inyectarla a los pacientes, podía inducir una inflamación que mataba el cáncer sin correr el riesgo de infección con patógenos vivos.
Sin embargo, con el tiempo, la toxina de Coley perdió el favor de los médicos como tratamiento contra el cáncer. Muchas personas intentaron reproducir el trabajo de Coley y no lo consiguieron muy bien, dice Steven Fiering, inmunólogo tumoral de la Escuela de Medicina Geisel de Dartmouth. Agrega que el advenimiento de la radiación como tratamiento contra el cáncer rápidamente reemplazó a la toxina de Coley en popularidad. Pero la idea general de estimular el sistema inmunitario para combatir el cáncer persistió.
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La administración de tratamientos inmunoestimulantes directamente en los tumores se ha hecho conocida como vacunación in situ. Según Fiering, la vacuna actúa como un adyuvante para impulsar una respuesta inmunitaria antitumoral que a menudo se ha visto debilitada por una serie de estrategias de autoprotección que despliegan las células tumorales. Fiering dice que la idea es romper la inmunosupresión local en el sitio del tumor y generar células T específicas del tumor que puedan reconocer y eliminar tumores metastásicos en otras partes del cuerpo incluso antes de que los médicos puedan detectarlos.
Aparte de la toxina de Coley, los investigadores han explorado estrategias de vacunación in situ, como inyectar en el tumor Listeria monocytogenes atenuada, la bacteria que causa la listeriosis, una enfermedad transmitida por los alimentos, o nanopartículas recubiertas o llenas de antígenos derivados de patógenos. Por ejemplo, en 2016, el grupo de Fierings demostró que las nanopartículas empaquetadas con un patógeno vegetal muerto llamado virus del mosaico del caupí podrían suprimir el crecimiento de tumores metastásicos en múltiples modelos de cáncer de ratón, incluido el cáncer de ovario, colon y mama. Y una terapia llamada T-Vec, basada en un virus oncolítico inyectado en un tumor, se usa para tratar el melanoma avanzado.
Una razón para considerar Toxoplasma además a estos otros candidatos a la vacunación in situ es el tipo de respuesta inmunitaria que provoca. Los patógenos vienen en diferentes sabores, explica Hunter. Necesitamos diferentes tipos de inmunidad para combatir diferentes tipos de infecciones.
A diferencia del tipo de inmunidad que está optimizada para combatir bacterias o gusanos parásitos, los mecanismos que utiliza el sistema inmunitario para combatir infecciones intracelulares como Toxoplasma son las mismas vías que desea utilizar para combatir el cáncer, dice Hunter, incluida una fuerte respuesta de células T y citocinas como la interleucina-12 y el interferón-gamma.
Cuando [ El Toxoplasma se] introduce en los tumores, realmente impulsa las respuestas exactas que desea ver para eliminarlos, dice Bzik. Usted vuelve a despertar esa inmunidad y revierte la inmunosupresión.
Ilustración de Toxoplasma gondii en forma de taquizoíto ISTOCK.COM, DR_MICROBE
Además, aunque el parásito emplea una evasión inmune inteligente estrategias, Toxoplasma también es conocido por activar el sistema inmunitario en un intento contraintuitivo de autoconservación. Eso se debe a que el parásito necesita que su huésped sobreviva el tiempo suficiente para llegar a la etapa de su ciclo de vida en la que está listo para ser transmitido. Al comienzo de una infección por Toxoplasma, el parásito existe en una forma de replicación rápida llamada taquizoíto. Los taquizoítos invaden las células, se replican y luego estallan, provocando la muerte celular y una inflamación sistémica y local masiva. Después de unas pocas semanas, los parásitos que sobreviven al estallido inicial de inflamación se esconden en tipos de células de larga vida como las del músculo esquelético y el cerebro. Aquí, los parásitos hacen la transición a una forma de replicación lenta llamada bradizoíto, y construyen una pared de azúcares para protegerlos de las defensas inmunitarias del huésped. Ocasionalmente, un quiste lleno de parásitos se romperá, causando inflamación local, pero de lo contrario, el parásito puede sobrevivir en forma de quiste por el resto de la vida del huésped. Entonces, si los tejidos que contienen los quistes son ingeridos por un nuevo huésped, Toxoplasma puede propagarse.
Si el huésped muere cuando el parásito está en forma de taquizoíto, el parásito no transmitirse, porque esta forma muere en el tracto digestivo. Solo cuando el parásito está alojado de forma segura dentro de un quiste, Toxoplasma es lo suficientemente estable como para propagarse cuando se consume su huésped. Para garantizar que tanto su progenie como su huésped sobrevivan lo suficiente, Toxoplasma en realidad controla su propia replicación durante las primeras etapas de la infección al desencadenar una respuesta inmunitaria robusta (aunque no tan robusta como para destruir todos los taquizoítos). ).
Otra cosa que hace que Toxoplasma sea atractivo para la vacunación in situ es su versatilidad para invadir diferentes tipos de células y tejidos. El parásito no es quisquilloso a la hora de invadir el tejido tumoral y se puede probar en múltiples organismos modelo. , Bzik y su laboratorio informaron haber eliminado una enzima clave para sintetizar pirimidinas con el fin de crear una cepa de Toxoplasma que no podía replicarse. Los parásitos podían crecer normalmente en un medio suplementado con uracilo, pero no podían replicarse en un huésped mamífero donde la base de ARN no estaba disponible libremente para la recolección. Luego, en 2013, Bzik, Fiering y sus colegas encontraron que la infección con esta cepa aumentó significativamente el número y la actividad de las células T infiltrantes de tumores en un modelo de cáncer de ovario en ratones. De hecho, solo inyectar células T de ratones infectados con tumores fue suficiente para suprimir significativamente el crecimiento tumoral en otros ratones afectados por cáncer pero no infectados. Otros estudios demostraron que el parásito también era efectivo en modelos de ratones con cáncer de páncreas y melanoma.
El veterinario Hany Elsheikha de la Universidad de Nottingham y sus colegas en China llevaron estos hallazgos un paso más allá en el nuevo artículo de que muestra que la infección con una cepa atenuada de replicación de Toxoplasma (diferente de la cepa desarrollada por el laboratorio Bziks) sensibilizó a varios tipos de tumores a la inhibición del punto de control, lo que provocó una afluencia de células T CD8+ y células asesinas naturales que destruyó las células cancerosas y redujo el tamaño del tumor con mucha más eficacia que el inhibidor de puntos de control solo. La terapia dual solo fue efectiva cuando los ratones fueron tratados con parásitos vivos, la inyección de parásitos muertos por calor no tuvo ningún efecto sobre la reducción del tumor. Los investigadores también encontraron que cuando les dieron a los ratones dos tumores, tratando a los animales sistémicamente con el inhibidor del punto de control pero solo inyectando el parásito en uno de los tumores, el otro tumor aún se encogió.
Bzik dice que encuentra los resultados intrigantes, particularmente en el contexto del tratamiento de cánceres en etapa avanzada. Señala que la desafortunada realidad de la terapia contra el cáncer es que a muchos pacientes no se les diagnostica hasta que su cáncer ya ha hecho metástasis, lo que hace que sea casi imposible tratar o extirpar todos los tumores. Pero con esta nueva observación de que la terapia dual también ataca los tumores distales en ratones, podría ser posible atacar un tumor primario con un tratamiento que también atacaría los tumores metastásicos. Conducir a mejores tratamientos
A pesar de algunos resultados prometedores, Fiering dice que terminó dejando de usar Toxoplasma como vacuna contra el cáncer in situ hace unos años debido a un obstáculo técnico formidable. . Dado que Toxoplasma solo puede crecer y reproducirse dentro de las células huésped, cultivarlo requiere una sola capa de células en un matraz o placa de Petri que los parásitos puedan infectar y reproducir en su interior. Los parásitos pueden extraerse de las células huésped y congelarse para almacenamiento a largo plazo, luego descongelarse y revivir en un matraz de células frescas, pero toma algunos días para que el número de parásitos se recupere a un título útil.
Según Fiering, esto simplemente no sería factible en la clínica. Recuerda haber hablado con médicos en Dartmouth sobre el potencial del uso de Toxoplasma como inmunoterapia. Necesitamos algo que podamos sacar del congelador o del refrigerador o del estante e inyectarlo al paciente, recuerda que dijeron, no algo que deba recuperarse del cultivo de células vivas cada pocos días. No es imposible hacer que funcione, dice, pero tampoco es práctico desde un punto de vista clínico.
Dejando de lado los desafíos técnicos, todos los investigadores que hablaron con The Scientist tenían dudas de que una terapia que consistía en inyectar a los pacientes con un parásito vivo, especialmente uno que es particularmente peligroso en pacientes inmunodeprimidos, se arraigara alguna vez en la clínica, incluso con una versión atenuada.
Toxoplasma como herramienta
Sin embargo, un tratamiento basado en Toxoplasma nunca fue el plan de Elsheikha y sus colegas. No estamos promoviendo esto como una terapia, dice Elsheikha. En cambio, dice, el objetivo de su investigación es descubrir qué es exactamente lo que tiene la infección por Toxoplasma que fue tan útil para superar la resistencia a la inhibición de los puntos de control y reducir los tumores.
En lugar de un simple patógeno, Elsheikha considera que Toxoplasma es una poderosa herramienta para comprender los mecanismos biológicos fundamentales. Se preguntó si la capacidad de Toxoplasma para obligar a las células objetivo a cambiar su biología normal podría aprovecharse y explotarse de una manera innovadora. Esto es exactamente lo que hemos hecho en nuestro estudio, dice.
Otra gran ventaja de Toxoplasma es su manejabilidad genética. A diferencia de muchos otros organismos modelo, Toxoplasma tiene una larga historia de científicos que han podido modificarlo genéticamente, dice Hunter. Es relativamente fácil de manipular genéticamente en comparación con muchos otros parásitos. Él dice que esto facilita que los inmunólogos y microbiólogos usen el parásito como una herramienta para responder preguntas sobre el sistema inmunológico, como eliminar ciertos genes para determinar qué vías son importantes para la inmunidad antitumoral. Por ejemplo, señala el trabajo realizado por su grupo que muestra cómo la citocina interleucina-27 (IL-27) inhibe la respuesta inmunitaria durante la infección por toxoplasma, lo que ha llevado a la fase 1 del ensayo clínico que bloquea la IL-27. en tumores sólidos avanzados.
Según Guiton, los resultados del estudio reciente de Elsheikha pueden decirnos qué tipo de respuesta inmunitaria se necesita para combatir esos tumores y, a partir de ahí, los investigadores pueden comenzar a trabajar hacia atrás. para responder a la gran pregunta: ¿Cómo recapitulamos esa respuesta en ausencia de un parásito en toda regla?
Una pista proviene de la observación del grupo de que los parásitos muertos no provocaron la misma reacción, lo que sugiere que puede ser una proteína secretada por el parásito que aumenta la respuesta inmunitaria, en lugar de las proteínas que decoran su superficie.
Además, comprender cómo la infección impulsó la terapia de bloqueo de puntos de control es clave desde la perspectiva de la biología del cáncer, dice Bzik. Hay todos estos tratamientos aprobados por la FDA que utilizan el bloqueo de puntos de control. Pero los médicos no saben por qué algunos pacientes, e incluso muchos pacientes, en ciertos tipos de cáncer no responden, dice, y agrega que si los investigadores pudieran descubrir cómo la infección superó la inmunosupresión de los tumores, probablemente encontrarían formas de mejorar la terapia de bloqueo de puntos de control. p>
Guiton dice que no es inaudito explotar parásitos con fines terapéuticos, pero la razón por la que no podemos explotarlos aún más es porque no tenemos suficiente comprensión de la biología. Esa falta de conocimiento se debe en parte a la falta de dice que la financiación de la investigación básica de parasitología, especialmente en países que no están muy afectados por parásitos, dice.
Para que podamos explorar estos parásitos con otros fines, como el tratamiento del cáncer, dice, realmente necesitamos para estudiarlos y entender lo que está pasando.