Células CAR T reparan corazones de ratón rotos
ARRIBA: ISTOCK.COM, PIRANKA
En el tratamiento contra el cáncer de vanguardia conocido como terapia de células CAR T, algunas de las células inmunitarias de los pacientes se eliminan y diseñado para expresar un receptor CAR sintético que permite que las células se adhieran a las células cancerosas y las destruyan. Con un nuevo método desarrollado en ratones, las células T con CAR ahora se pueden producir in vivo, sin eliminar ni volver a transfundir las células, y luego se pueden usar para tratar una afección muy diferente. En los ratones, las células CAR T se dirigieron a las células de curación de heridas llamadas fibroblastos y, por lo tanto, redujeron la formación de tejido cicatricial en el corazón. Los resultados se informan hoy (6 de enero) en Science.
La capacidad de generar células CAR T in vivo ahora hace que cada centro en los Estados Unidos pueda manejar una jeringa. un posible lugar de tratamiento, le dice a The Scientist Jeffery Molkentin, biólogo molecular del Cincinnati Childrens Hospital que no participó en el estudio. Si esto se usa para la terapia del cáncer u otros tipos de enfermedades, ahora ya no necesita una instalación de GMP de fabricación celular, dice, refiriéndose a los requisitos regulatorios involucrados en la fabricación de tratamientos CAR T fuera del cuerpo.
Como corazones no puede regenerar las células perdidas, la formación de cicatrices es fundamental después de un ataque cardíaco u otra lesión cardíaca para mantener la estructura de los órganos y su capacidad para bombear sangre. Sin embargo, las cicatrices endurecen el corazón y empeoran la función cardíaca, y pueden provocar insuficiencia cardíaca. En un estudio anterior, Haig Aghajanian y Jonathan Epstein de la Universidad de Pensilvania diseñaron células CAR T fuera del cuerpo, de la manera tradicional, para atacar la proteína activadora de fibroblastos (FAP), un antígeno de superficie en los fibroblastos activados. En ratones con lesión cardíaca, las células CAR T se dirigieron a los fibroblastos activados y redujeron la fibrosis cardíaca. Sin embargo, las células CAR T generadas ex vivo pueden persistir durante meses después de transferirse a los pacientes. Los fibroblastos activados son necesarios para la cicatrización de heridas, por lo que si tiene células CAR T antifibroblastos persistentes, eso podría convertirse en un riesgo en caso de futuras lesiones, dice Hamideh Parhiz, coautor del presente estudio y biólogo molecular de la Universidad de Pensilvania. em>.
El presente estudio tuvo como objetivo producir células CAR T que solo son activas de forma transitoria, por lo que Aghajanian y Epstein se asociaron con Parhiz, que se especializa en la administración dirigida de nanomedicina, y Penn Medicamentos Drew Weissman, coinventor de la tecnología de ARNm utilizada en las vacunas Pfizer/BioNTech y Moderna COVID-19. El enfoque del equipo utiliza ARNm inyectado para hacer que las células T en ratones produzcan su propio CAR, o receptor de antígeno quimérico, que se dirige a la FAP en los fibroblastos. Al igual que las vacunas COVID-19 basadas en ARNm, el ARNm está encapsulado en nanopartículas lipídicas. Los investigadores dirigieron estas nanopartículas hacia las células T al decorar las partículas con anticuerpos contra CD5, un receptor expresado naturalmente por las células T. Las células T tomaron el ARNm y lo tradujeron para producir FAPCAR. Pero debido a que el ARNm es inestable, esta producción de CAR fue solo transitoria. Alrededor de 24 a 48 horas después de la inyección [de nanopartículas de lípidos], pudimos encontrar entre el 15 y el 22 por ciento de las células T positivas para FAPCAR en los ratones que recibieron el tratamiento. . . . Luego, disminuye gradualmente y una semana después de la inyección, no se ve ninguna expresión de FAPCAR, dice Parhiz.
Para probar qué tan bien funcionan las células CAR T generadas in vivo, los investigadores infundieron angiotensina II y fenilefrina para inducir presión arterial alta. Después de esperar una semana a que se produjera la fibrosis, el equipo inyectó a los ratones nanopartículas de lípidos que contenían el ARNm. Cuando se evaluó a los ratones dos semanas después, sus funciones cardíacas habían mejorado en comparación con los ratones de control en los que se indujo fibrosis cardíaca, pero que no fueron tratados con células CAR T, según lo evaluado por ecocardiografía. Al observar el tejido cardíaco de los ratones, los investigadores encontraron que el tejido cicatricial en los ventrículos se redujo en algunos ratones tratados, hasta el punto en que eran indistinguibles de los controles sanos. Solo persistió el tejido cicatricial alrededor de los vasos sanguíneos, ya que esta fibrosis es causada por fibroblastos que no expresan la FAP dirigida por las células T.
El uso de este enfoque para atacar y reprogramar las células inmunitarias representa una aplicación innovadora. para la medicina cardiovascular y abre oportunidades emocionantes para el desarrollo de terapias novedosas, Ronald Vagnozzi y Timothy McKinsey, investigadores del corazón en el campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado que no participaron en el estudio, escriben en un correo electrónico conjunto a The Scientist.  ;
Molkentin agrega que este enfoque es innovador porque es una forma completamente nueva de pensar en una aplicación terapéutica, redirigiendo la célula T para controlar otras células aberrantes. Obviamente, eso tiene mucho sentido en el cáncer, pero eso es solo el comienzo de las cosas. Parhiz y sus coautores han fundado una empresa para desarrollar una plataforma para la reprogramación de células inmunitarias, con el objetivo de desarrollar terapias listas para usar que, a diferencia de las terapias actuales con células CAR T, no tendrían que adaptarse a pacientes individuales. A la larga, Parhiz dice que el ARNm también se puede usar para reprogramar otros tipos de células para un espectro más amplio de aplicaciones. Por ejemplo, dice, el ARNm podría tener como objetivo reprogramar las células endoteliales, lo que podría usarse para tratar lesiones como el síndrome de dificultad respiratoria aguda, una afección pulmonar potencialmente mortal.
Cuando se trata de usar Células CAR T para tratar enfermedades cardíacas, Molkentin advierte que no está claro en el contexto humano si el ratón puede enseñarnos cuáles podrían ser las ramificaciones a largo plazo, incluidos los posibles efectos fuera del objetivo del CAR. Vagnozzi y McKinsey señalan que en este estudio, la terapia con células CAR T se aplicó en una etapa temprana del proceso de la enfermedad. Será importante ver si este enfoque se puede utilizar para tratar corazones con cicatrices estables graves u otras formas de enfermedad cardíaca en las que la fibrosis puede persistir durante años antes del tratamiento, escriben. Una pregunta planteada, señalan, es cómo la eliminación de fibroblastos del corazón altera el tejido cicatricial y la función cardíaca, ya que los cambios sutiles en la matriz extracelular pueden tener un impacto importante en la contracción y relajación del corazón. Por lo tanto, serían valiosos estudios futuros para explorar cómo la eliminación CAR-T de fibroblastos afecta las propiedades biofísicas y bioquímicas del tejido cicatricial cardíaco.
Sin embargo, Molkentin subraya que este enfoque sienta un precedente, lo que permite terapia temporal con células CAR. Esto todavía se comportaría como una droga, por un período de tiempo finito. Sus [efectos] no serían irreversibles, pero podrían usarse varias veces.
Agrega, para mí, es innovador y creo que es el comienzo de una era completamente nueva, potencialmente, en cómo tratamos las enfermedades humanas de forma más selectiva.