Niebla mental causada por el COVID prolongado y la quimioterapia parecen similares
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A medida que continúa la pandemia de coronavirus, los científicos se apresuran a comprender las causas subyacentes y las implicaciones del COVID prolongado. el término general para los síntomas que persisten durante al menos 12 semanas, pero que a menudo duran incluso más y afectan aproximadamente al 30 por ciento de las personas que contraen COVID-19. Está comenzando a surgir evidencia de factores de riesgo específicos, como la diabetes y la presencia de autoanticuerpos, pero a lo largo de la pandemia, se supuso que un indicador importante de si es probable que un sobreviviente de COVID-19 desarrolle COVID-19 prolongado es la gravedad de su enfermedad aguda. enfermedad.
Sin embargo, una preimpresión compartida en línea el 10 de enero sugiere que incluso las infecciones leves por SARS-CoV-2 pueden provocar síntomas neurológicos a largo plazo asociados con el COVID prolongado, como deterioro cognitivo y dificultades con la atención y la memoria. , un conjunto de síntomas a menudo agrupados como niebla mental. En el estudio, que aún no ha sido revisado por pares, los científicos dirigidos por la neuróloga de la Universidad de Stanford, Michelle Monje, identificaron una vía en ratones y humanos infectados con COVID-19 que coincide casi perfectamente con la inflamación que se cree que causa el deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia (CRCI), también conocida como niebla de quimioterapia, después de tratamientos contra el cáncer. Además de eso, la preimpresión muestra que la vía de la neuroinflamación se puede activar incluso sin que el coronavirus infecte una sola célula cerebral.
Es la neuroinflamación que ocurre incluso en ausencia de cualquier infección del sistema nervioso central, dice Monje The Scientist.
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Ya en marzo de 2020, Monje temía que las tormentas de citoquinas causadas por la respuesta inmune al SARS-CoV-2 causaría la misma neuroinflamación y los mismos síntomas asociados con el CRCI, le dice a The Scientist. Pero debido a que su laboratorio no estudia infecciones virales, no tenía forma de probar su hipótesis hasta que otros investigadores crearon los modelos apropiados. En el estudio, Monje y sus colegas utilizaron un modelo de ratón para infecciones leves por SARS-CoV-2 desarrollado en el laboratorio del biólogo de la Facultad de Medicina de Yale y coautor del estudio Akiko Iwasaki, así como muestras de tejido cerebral tomadas de personas que tenían COVID-19 cuando murieron para demostrar que las infecciones leves pueden desencadenar inflamación en el cerebro.
Los ratones [en el modelo de Iwasakis] tienen una enfermedad relativamente leve, lo que nos permite hacer exactamente la pregunta que me hacía, dice Monje a El científico. Todas estas cosas realmente malas pueden suceder en casos graves de COVID, pero ¿qué sucede en una infección pulmonar relativamente leve, cuando los ratones se ven bien y no pierden peso ni muestran otros signos evidentes de enfermedad?
Una pista sobre qué estaba sucediendo provino de su investigación anterior de CRCI, en la que Monje descubrió que las células inmunitarias en el cerebro conocidas como microglía de materia blanca parecen ser extremadamente sensibles a las infecciones. El proceso inflamatorio comienza cuando la microglía se vuelve reactiva y causa la desregulación de las células de apoyo en el cerebro llamadas astrocitos, que asumen un estado neurotóxico. Juntos, explica Monje, desregulan las células que normalmente producen mielina, la capa de aislamiento en las neuronas que ayuda a que las señales se propaguen y protege a las células del daño.
Cuando se interrumpe tanto la homeostasis como la plasticidad de la mielina, explica Monje, cabría esperar que causara muchos de los síntomas que se observan en estos síndromes de deterioro cognitivo.
Es una neuroinflamación que ocurre incluso en ausencia de cualquier infección del sistema nervioso central.
Michelle Monje, Universidad de Stanford
Los investigadores midieron los niveles de mensajeros inmunitarios llamados citocinas y otros biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los ratones. Luego, seccionaron sus cerebros para medir la desmielinización usando un microscopio electrónico de transmisión para examinar las neuronas en una región del cerebro llamada cuerpo calloso. Como era de esperar, en los ratones con COVID-19 leve, encontramos una reactividad microglial específica de la materia blanca, un abandono de los oligodendrocitos [productores de mielina], deterioro de la mielina e inhibición de la generación de nuevas neuronas en el hipocampo, tal como se predijo, dijo. dice. Todas estas cosas las habíamos asociado previamente con esta actividad microglial tóxica [en CRCI]. Todo esto ocurrió sin que el virus infectara el propio cerebro.
Como explica Iwasaki en Twitter, los niveles de citoquinas se mantuvieron elevados en suero y LCR de ratón durante siete semanas después de la infección, que es una duración comparable a muchos casos de larga duración. COVID en humanos. Los investigadores también encontraron que una citoquina llamada CCL11, que anteriormente se demostró que frena el crecimiento de nuevas neuronas en el hipocampo del cerebro, también se reguló durante siete semanas después de la infección.
Los investigadores pudieron estudiar muestras. de nueve cerebros humanos tomados de personas que murieron en marzo de 2020 y luego se confirmó que tenían COVID-19. Sus cerebros mostraron los mismos patrones de actividad de microglía que surgieron en ratones infectados y en estudios de CRCI en humanos.
Los resultados dejaron claro, dice Monje, que esencialmente la misma biología está funcionando en CRCI y en neurológicos. síntomas de COVID prolongado, excepto que en lugar de ser [quimioterapia], su inflamación periférica es la culpable.
El preprint insinúa la posibilidad de intervenciones terapéuticas para tratar o prevenir los síntomas neurológicos de la afección, dice Monje El científico, ya que algunos tratamientos de CRCI ya se están explorando en los primeros ensayos clínicos que ella describe como pequeños pero prometedores.
Las muestras de cerebro no son tan convincentes como el estudio con ratones, neurocientífico de la Universidad Northwestern Alicia Guemez-Gamboa le dice a The Scientist, porque se sabe mucho menos sobre los síntomas de los donantes antes de la muerte, y no está claro si sus cerebros estaban directamente infectados. Además, ¡los muertos no pueden tener niebla COVID! señala Guemez-Gamboa. Monje señala que las muestras probablemente provinieron de personas con COVID-19 más grave y admite que el estudio estuvo limitado por la pequeña cantidad de muestras humanas disponibles.
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Guemez-Gamboa dice que el experimento con ratones es muy convincente porque los antecedentes de Monje y las especificaciones de los modelos permiten a los investigadores hacer y responder preguntas específicas sobre los mecanismos neuronales, y agrega que creo que es un artículo realmente bueno y es un muy buen comienzo para revelar los factores de riesgo y los mecanismos de la COVID prolongada.
Sin embargo, el componente de ratón del estudio también tenía limitaciones. Guemez-Gamboa señala que la investigación del comportamiento en ratones habría permitido al equipo complementar sus análisis histológicos y celulares con pruebas cognitivas. Ella sugiere que eso habría solidificado la noción de que la inflamación observada en realidad está relacionada con la confusión mental. Pero los experimentos de comportamiento no fueron posibles en este caso porque el estudio se armó en una multitud de laboratorios e instalaciones de colaboradores, explica Monje.
Lo que me encantaría poder hacer en el futuro, cuando tengamos acceso a una instalación BSL-3, es probar si alguna intervención potencial no solo rescata el fenotipo celular sino que también rescata la función cognitiva, en la medida en que podamos medir eso, dice Monje.
La configuración experimental tampoco pudo tomar en cuenta los efectos de las vacunas, infecciones previas u otros factores de confusión, señala Monje, o revelar si la vía de la neuroinflamación y sus efectos difieren entre niños y adultos.
Relevancia clínica
Si bien los modelos y análisis parecen sólidos, el vínculo entre los resultados y los resultados clínicos para los pacientes es más inestable, dice Monica Malta, psiquiatra y experta en políticas de salud mental de la Universidad de Toronto, a The Scientist. En parte, eso se debe a que existe una amplia variedad de factores ambientales que pueden causar síntomas cognitivos, como problemas de memoria o capacidad de atención, entre los cuales, dice Malta, el estrés de mantener una carrera, criar a los hijos o administrar de otra manera durante años. larga pandemia. Los factores que incluyen la demencia relacionada con la edad o las condiciones de salud mental subyacentes también pueden complicar los intentos de estudiar la COVID prolongada, sugiere Malta, ya que los médicos no tienen las herramientas para diferenciar las diversas enfermedades.
Lo que describían aquí, específicamente, todo es potencialmente reversible.
Michelle Monje, Universidad de Stanford
Como resultado, Malta dice que piensa trazar una línea entre los resultados de la preimpresión y los resultados clínicos para los pacientes es un gran salto.
John Baratta, médico de la Universidad de Carolina del Norte que dirige una clínica de rehabilitación para pacientes con COVID de larga duración, le dice a The Scientist que estudiar la COVID prolongada sigue siendo difícil porque el SARS-CoV-2 aún es relativamente nuevo, lo que dificulta comprender sus implicaciones a largo plazo. Simplemente no hay suficiente información para sacar muchas conclusiones definitivas. Todavía estamos recopilando datos, en este punto, para ayudar a determinar cuáles podrían ser los factores de riesgo para un COVID prolongado, dice Baratta.
Baratta agrega que el síndrome es particularmente heterogéneo en lo que respecta al momento y la duración de los síntomas. , así como cuáles son esos síntomas. Añade que, según su experiencia, parece que un factor de riesgo clave es la gravedad de la enfermedad, pero no descarta la posibilidad de que los casos leves de COVID-19 también puedan provocar síntomas a largo plazo.
Vea los estudios que identifican los factores de riesgo para el COVID prolongado
No hay una comprensión muy clara en la comunidad médica en cuanto a por qué está ocurriendo el COVID prolongado, dice Baratta, particularmente por qué afecta a ciertas personas y no a otras.
Si bien quedan muchas preguntas sin respuesta, Monje dice que su estudio sienta las bases para futuros experimentos al tiempo que sugiere la posibilidad de intervenciones clínicas para la niebla cerebral relacionada con el coronavirus.
Lo que realmente me alienta es que sabemos, en el contexto de la quimioterapia o la terapia contra el cáncer, que este tipo de desregulación glial es reversible, dice Monje a The Scientist. Debido a que la vía inflamatoria causada por casos leves de COVID-19 no parece matar neuronas irremplazables, Monje dice que lo que describimos aquí, específicamente, es todo potencialmente reversible.