Salmonella modificada Revs Respuesta inmunitaria, combate tumores en ratones
ARRIBA: Salmonella invade una célula epitelial humana. Flickr, NIAID
A medida que los tumores crecen, evaden hábilmente la respuesta inmunitaria del organismo. Las células cancerosas se multiplican rápidamente, formando una masa densa de tejido y vasculatura que se vuelve cada vez más difícil de infiltrar para las células inmunitarias, y comienzan a bombear moléculas que suprimen la función de las células inmunitarias.
En algunos pacientes con cáncer, justo afuera el tumor, muchas células inmunitarias funcionan normalmente. Las células dendríticas capturan antígenos en la superficie de los tumores y lanzan una cascada inmunológica, marcando las células cancerosas para su destrucciónpero a menudo no al ritmo necesario para detener el crecimiento del tumor.
En un artículo publicado en enero 20 en Nature Biomedical Engineering, los científicos informan sobre el uso de una combinación de bacterias Salmonella modificadas y radiación para mejorar la respuesta inmunitaria natural del cuerpo contra los tumores en ratones. Los investigadores inyectaron la Salmonella en los tumores para capturar antígenos y transportarlos, haciendo que los antígenos fueran accesibles para las células inmunitarias.
Creo que el estudio fue realmente innovador, Andrew Redenti, un graduado estudiante de ingeniería biomédica en la Universidad de Columbia que no participó en el estudio pero fue coautor de un comentario para acompañarlo en la revista, le dice a The Scientist. Salmonella se ha utilizado en muchos contextos diferentes para tratar de administrar cosas a los tumores, pero nunca he visto que se use para extraer cosas de los tumores y llevarlas al sistema inmunitario.
Salmonella es uno de los muchos vectores comúnmente utilizados para estimular la respuesta inmune del cuerpo al cáncer. Estas denominadas vacunas contra el cáncer o vacunas in situ, típicamente moléculas pequeñas, ARN o virus atenuados, se inyectan directamente en los tumores. Pero este es el primer estudio que informa sobre el intento de eliminar los antígenos. cantidades masivas de antígenos. Pero permanecen atrapados dentro de la masa, incapaces de alcanzar las células inmunitarias sanas a solo unas micras de distancia. El coautor del estudio, Jinhui Wu, ingeniero biomédico de la Universidad de Nanjing en China, escribe en un correo electrónico a The Scientist que se pregunta si los antígenos liberados por el tumor pueden ser captados por estas bacterias y luego se transportan alrededor del tumor para convertirse en una vacuna móvil.
Para averiguarlo, los investigadores primero modificaron VNP200009, una cepa atenuada de Salmonella, por recubriéndolo con nanopartículas cargadas positivamente. Dado que la mayoría de los antígenos tienen carga negativa, los investigadores plantearon la hipótesis de que esta modificación ayudaría a Salmonella a expulsar los antígenos del tumor.
Esta cepa atenuada de Salmonella se ha demostrado previamente que es eficaz para penetrar y acumularse en la maraña de células dentro de un tumor. Pero antes de probarlo en el tratamiento del cáncer en el cuerpo, los investigadores probaron si su versión modificada captaría y transferiría antígenos a las células inmunitarias, principalmente a las células T, que marcan las células cancerosas para su destrucción. Comenzaron cargando la Salmonella cargada positivamente con ovoalbúmina, una proteína cargada negativamente a veces producida por las células cancerosas. En cultivo, vieron la Salmonella modificada viajar a través del agar para llegar a las células dendríticas. Las células dendríticas, al encontrarse con la bacteria, hicieron lo que se supone que deben hacer en respuesta a una sustancia extraña: cambiaron de forma y se unieron a la ovoalbúmina, listas para reclutar células T anti-ovoalbúmina.
A continuación, los investigadores realizaron un experimento similar en ratones con tumores. Inyectaron la Salmonella transportadora de antígenos, que ya estaba cargada con ovoalbúmina como carga, en el centro de un tumor. Luego observaron las células dendríticas de los ratones y nuevamente vieron que las células dendríticas se habían unido a la ovoalbúmina, lo que significa que las bacterias habían transportado la ovoalbúmina fuera del tumor.
El hecho de que fueran Ser capaz de mostrar que una proteína, la proteína ovoalbúmina, llega a la periferia del tumor con esta bacteria fue sorprendente, dice Anusha Kalbasi, inmunóloga tumoral y oncóloga radioterápica de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), David Geffen School of Medicina y el Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA. No creo haberlo visto antes.
El último paso fue ver qué tan bien la bacteria modificada podía tratar el cáncer en ratones.
Los investigadores usaron una combinación de radioterapia y un inyección de bacterias repletas de nanopartículas para tratar tumores en tres modelos de cáncer en ratones: cáncer de colon, melanoma y cáncer de mama. Compararon este tratamiento con una combinación de radioterapia y Salmonella atenuada sin recubrimiento (que tienen carga negativa), radioterapia y Salmonella recubierta con partículas con carga neutra, radioterapia sola y solución salina. . También examinaron los efectos de cada tipo de bacteria sin radioterapia. El tratamiento con radioterapia y la Salmonella cargada con nanopartículas cargadas positivamente inhibió el crecimiento de tumores en ratones con los tres tipos de cáncer y, en algunos ratones, los tumores se redujeron o incluso desaparecieron. El tratamiento mejoró el efecto terapéutico de la radioterapia, mejorando las posibilidades de supervivencia de los ratones en comparación con la radioterapia sola, y fue más eficaz que las bacterias con carga neutra o negativa combinadas con la radioterapia.
Ratones con cáncer de colon que recibieron nanopartículas La Salmonella recubierta y la radioterapia también vivieron hasta 100 días más que los ratones que recibieron cualquier otra terapia. Los investigadores no documentaron cuánto tiempo vivieron los ratones con cáncer de mama y melanoma después de los 80 días.
En ratones con los tres tipos de cáncer, los investigadores también observaron una mayor activación de células T antitumorales en animales que recibieron radioterapia y bacterias cargadas positivamente, en comparación con otros grupos de tratamiento.
Si hay una manera de superar las limitaciones del microambiente inmunitario, promoverá en gran medida el desarrollo de vacunas in situ.
Jinhui Wu, Universidad de Nanjing
El tratamiento con bacterias cargadas positivamente también mejoró el efecto de una inmunoterapia llamada terapia PD-L1, que le indica al sistema inmunitario que ataque las proteínas PD-L1 que las células cancerosas usan para engañar al sistema inmunitario. en dejarlos solos. El tratamiento con anticuerpos PD-L1, bacterias cargadas positivamente y radioterapia inhibieron el crecimiento de tumores en 10 de cada 10 animales significativamente más que cualquier otra terapia única o combinada que probaron los investigadores.
Además, los investigadores investigó el efecto de su combinación de terapias en la metástasis del cáncer. Los tumores con mutaciones que normalmente son responsables del cáncer de mama hacen metástasis agresivamente en todo el cuerpo, mientras que los responsables del cáncer de colon y el melanoma no lo hacen. En ratones con cáncer de mama, la tasa de metástasis disminuyó en los animales tratados con bacterias cargadas positivamente y radioterapia en comparación con los que recibieron otros tratamientos, según lo medido por el número de tumores metastásicos en los pulmones.
Desde Las células inmunitarias no pueden funcionar correctamente dentro del tumor, los autores del estudio sugieren que una vez que las bacterias transportan los antígenos, las células inmunitarias sanas de la periferia llegan y atacan el tumor. Wu sugiere que el principio de sacar proteínas del tumor puede ayudar a mejorar otras vacunas y terapias contra el cáncer en el futuro. [S]i hay una manera de superar las limitaciones del microambiente inmunitario, promoverá en gran medida el desarrollo de vacunas in situ, afirma.
Aunque los investigadores no observaron los mismos efectos en los ratones que recibieron radioterapia y una inyección de bacterias atenuadas que carecían de nanopartículas, tanto los investigadores como otros expertos que hablaron con The Scientist enfatizan que las modificaciones en las bacterias pueden no explicar completamente por qué el sistema inmunitario estaba activado.
Kalbasi, por ejemplo, argumenta que el efecto transportador de la bacteria puede no ser la única razón por la que pueden combatir los tumores. Es muy posible que solo las bacterias que están allí provoquen un tipo específico de respuesta inmunitaria, dice Kalbasi. actúan como adyuvantes inmunitarios.
Kalbasi dice que, para demostrar de manera más convincente que las bacterias realmente están transportando antígenos fuera del tumor, le gustaría ver más experimentos de imágenes en ratones que muestren que las bacterias pueden recoger antígenos y traerlos afuera. Ser capaz de ver las bacterias, sin cargarse de antemano, recoger una proteína tumoral específicamente etiquetada y llevar esa proteína desde el interior hacia el exterior del tumor, sería una forma hermosa de describir lo que están proponiendo, dice Kalbasi.  ;
En el futuro, tanto Redenti como Kalbasi dicen que esperan ver comparaciones más directas entre diferentes tipos de vectores de vacunas contra el cáncer para encontrar lo que funciona mejor para los pacientes. Redenti explica que es importante ver cuáles son los méritos y los pros y los contras de cada uno.