Virus que infectan bacterias en el microbioma intestinal vinculados a la cognición
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Muchas investigaciones de los últimos años sugieren que la composición bacteriana del microbioma intestinal tiene un efecto notable sobre la función cerebral y la salud neurológica. Sin embargo, un nuevo estudio indica que la investigación del microbioma ha pasado por alto un factor clave: la composición y prevalencia de los virus. Específicamente, la investigación publicada en Cell Host & Microbe hoy (16 de febrero) sugiere que la presencia de bacteriófagos se correlaciona con el rendimiento en las pruebas de memoria y el funcionamiento ejecutivo en ratones y moscas de la fruta.
El estudio, que analizó el orden de los bacteriófagos Caudovirales (particularmente la familia Siphoviridae) y la familia no relacionada Microviridae, rasca la superficie del papel que el viroma podría desempeñar en la salud y el rendimiento neurológicos, el argumentan los autores. Encontraron una correlación negativa entre los niveles de Microviridae y la función ejecutiva, específicamente la capacidad de aprender y retener nueva información, pero una correlación positiva entre Caudoviralesprincipalmente Siphoviridaey las mismas habilidades cognitivas. Las asociaciones son débiles y quedan dudas, pero los investigadores dicen que esperan un ensayo clínico y otros estudios de seguimiento para determinar si existe un vínculo causal entre la composición del viroma intestinal y la función cerebral.
Lo que me gustó de En el estudio, los autores intentaron pasar de la correlación a la causalidad, dice Yvonne Nyavor, experta en microbioma de Boston Analytical que no participó en el estudio, a The Scientist en un correo electrónico. Si bien señala que el estudio es pequeño y, por lo tanto, debe interpretarse con cautela, en [su] totalidad, los autores del estudio proponen un nuevo enfoque radical para la modulación de la función ejecutiva que podría tener implicaciones en el desarrollo de fármacos si se pueden superar los obstáculos regulatorios para el uso de fagos.
Ver Microbios intestinales específicos relacionados con la depresión: estudio
El concepto de microbiota intestinal El eje cerebral ha surgido en la última década, dice a The Scientist por correo electrónico el coautor del estudio e investigador de nutrición y metabolismo de la Universidad de Girona, Jos Manuel Fernndez-Real. Casi todos los artículos se centran en los principales componentes de la microbiota intestinal: las bacterias. No se ha investigado el posible papel de los virus.
Este sería el primer artículo que relaciona los bacteriófagos en el microbioma intestinal con la cognición en mamíferos y moscas de la fruta, añade Fernández-Real.
El estudio incluyó una serie de experimentos destinados a medir la relación entre el viroma intestinal y la función ejecutiva. Gran parte de la experimentación real se llevó a cabo en ratones y moscas de la fruta (Drosophila melanogaster), pero los investigadores también correlacionaron el rendimiento de cohortes humanas en pruebas cognitivas con la composición de su microbioma.
Se preguntó a las personas para dibujar una línea que une una serie de círculos etiquetados con números y letras en el orden correcto. Aquellos con niveles más altos de Microviridae en su intestino tardaron más en completar la prueba, mientras que aquellos con niveles más altos de Caudovirales lo completaron más rápido. Correlaciones similares surgieron después de que los voluntarios completaran una prueba de memoria que consistía en recitar una lista de números en orden inverso.
En un intento por descubrir un vínculo causal entre la cognición y la composición de los bacteriófagos intestinales, los investigadores dieron a ratones trasplantes fecales de humanos. donantes y luego midieron su desempeño en una serie de tareas de memoria, así como el ARN secuenciado de la corteza prefrontal de cada ratón para medir los cambios en la expresión génica. Además de mejorar el rendimiento de la prueba después del procedimiento, los investigadores notaron que los genes relevantes para la formación de la memoria, la plasticidad sináptica y el desarrollo neuronal estaban regulados al alza en las cortezas prefrontales de los animales.
Ver Jugar con microbios intestinales aumenta la plasticidad cerebral en ratones
Sin embargo, los trasplantes fecales incluyeron más que solo bacteriófagos: los ratones que recibieron trasplantes fecales compartían 1385 taxones de microbiota intestinal con los donantes humanos, 216 de los cuales no se encontraron en un grupo de control. Eso sugiere que los microbios distintos de los virus también se transfirieron a los ratones, por lo que no está claro si las mejoras de memoria medidas estaban relacionadas específicamente con los Caudovirales.
Este sería el primer artículo que relaciona los bacteriófagos en el microbioma intestinal con la cognición en mamíferos y moscas de la fruta.
Jos Manuel Fernndez-Real, Universidad de Girona
Para determinar si los bacteriófagos tienen una influencia directa en la fisiología, los investigadores pasó a Drosophila, que dicen que hizo que el experimento fuera logísticamente más simple que usar ratones. Alimentaron a Drosophila con una dieta rica en suero de leche en polvo, que contiene bacteriófagos Siphoviridae, y luego sometieron a las moscas a una prueba de memoria en la que aprendieron a evitar los alimentos amargos. Aquellos que fueron alimentados con suero evitaron la comida amarga por más tiempo, lo que indica que retuvieron los recuerdos de su aversión mejor que aquellos que no fueron alimentados con una dieta rica en fagos. Al igual que con los ratones, el análisis de transcripción mostró la regulación al alza de los genes implicados en la formación de la memoria, la plasticidad y el neurodesarrollo. No se observaron mejoras en el rendimiento cognitivo ni la regulación positiva de los genes en moscas alimentadas con suero de leche que se había calentado para destruir los fagos.
Para investigar más a fondo el papel de los fagos en esos hallazgos, las moscas fueron divididos en múltiples grupos: algunos fueron alimentados con una dieta estándar y otros fueron alimentados con suero de leche, los cuales sirvieron como grupos de control. Otros fueron alimentados con una dieta estándar o de suero que había sido tratada térmicamente para eliminar los contaminantes y complementada con Lactococcus lactis phage 936, que es un grupo de Siphoviridae. Ambos grupos suplementados con fagos demostraron una retención de la memoria significativamente mejor que sus respectivos controles. Anna Castells-Nobau, autora del estudio e investigadora de nutrición y metabolismo del Instituto de Investigación Biomédica de Girona, le dice a The Scientist que el resultado es uno de los mayores hallazgos de nuestra publicación.
Sin embargo, Lucy Furfaro, un investigador de terapia de bacteriófagos en la Universidad de Australia Occidental, le dice a The Scientist que afirmar la causalidad basada en los experimentos de los documentos es una gran exageración.
Dadas las numerosas cohortes y enfoques, la asociación es todo lo que se puede afirmar aquí, dice.
Ver Composición del microbioma intestinal vinculada al comportamiento humano</h3
Es un estudio verdaderamente interesante, pero también un estudio que subraya lo difícil que es delinear efectos confusos como la ingesta de bacteriófagos frente a la ingesta de productos lácteos fermentados [como el suero], investigador de microbiología y fermentación de la Universidad de Copenhague, Dennis. Nielsen, que no trabajó en el estudio, le dice a The Scientist. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, este y otros estudios resaltan la importancia potencial de los bacteriófagos que residen en el intestino para la salud y las enfermedades humanas.
Fernndez-Real dice que para establecer la causalidad en los humanos, [s]e necesita con urgencia una ensayo aleatorizado, doble ciego, que complementa estos virus en la dieta frente a placebo, o frente a virus calentados (inactivados).
Hu Shaohua, neurocientífico y director del departamento de psiquiatría de la Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang Medicina en China, que no trabajó en el nuevo estudio, le dice a The Scientist por correo electrónico que en general quedó muy impresionado con el fantástico trabajo de investigación. Sin embargo, agrega que aunque la investigación nos dio una nueva perspectiva del eje microbioma-intestino-cerebro, aún se desconoce la vía molecular clave y que los investigadores deben explorar más a fondo los mecanismos por los cuales la microbiota puede regular la función cerebral.
Ver ¿Se pasan por alto los fagos como mediadores de la salud y la enfermedad?
En este momento solo podemos especular sobre los posibles mecanismos, dice Fernández-Real a The Scientist. Los investigadores encontraron que los altos niveles de bacteriófagos Caudovirales se correlacionaron con varias bacterias del ácido láctico en humanos, ratones y moscas, por ejemplo, un hallazgo que los investigadores luego validaron utilizando datos de otras cohortes humanas más grandes. Eso puede sugerir que el microbioma viral ayuda a dar forma y modular el microbioma bacteriano a través de mecanismos como la transferencia horizontal de genes, y que el microbioma bacteriano alterado puede influir en la cognición.
Pero también podrían estar en juego otros mecanismos. Se sabe que los bacteriófagos cruzan la barrera hematoencefálica. No podemos excluir que el aumento de la permeabilidad intestinal asociada a enfermedades metabólicas (por ejemplo, la obesidad) junto con la permeabilidad de la barrera hematoencefálica podría mediar algunos de los efectos del trasplante fecal, lo que lleva a una mayor expresión de algunos genes implicados en la memoria, dice Fernández-Real. . Aun así, agrega que el equipo cree que nuestros hallazgos están relacionados con la dieta, y señala que se sabe que los Siphoviridae están presentes en los productos lácteos y que la ingesta de esos productos se ha relacionado con una mejor cognición en algunos estudios.
En última instancia, Fernández-Real dice que el artículo revela que los virus son componentes insospechados de nuestra dieta que habíamos descartado. Las posibles interacciones [dentro del microbioma intestinal] son probablemente mucho más complejas de lo que se pensaba anteriormente.
Editors Nota (17 de febrero): este artículo se ha actualizado para incluir más detalles sobre el experimento de la mosca de la fruta, así como comentarios de Lucy Furfaro y Anna Castells-Nobau.