Las células de la piel pueden transformarse para ayudar a combatir el acné
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Cuando atacan las bacterias que causan el acné, el sistema inmunitario puede contraatacar transformando algunas de las células circundantes en grasa células que emiten antimicrobianos, encuentra un estudio publicado el 16 de febrero en Science Translational Medicine. Los científicos detrás del proyecto dicen que la revelación podría conducir a nuevos tratamientos específicos.
Cutibacterium acnes generalmente causa granos después de que infecta un folículo piloso, se alimenta de desechos atrapados y desencadena inflamación al liberar enzimas digestivas que dañan las células cercanas. Sin embargo, los investigadores descubrieron que C. acnes pueden desencadenar adipogénesis, la transformación de células en células grasas, o adipocitos en células de la piel llamadas fibroblastos que rodean un folículo piloso infectado. Si bien los lípidos que estas células comienzan a almacenar pueden ayudar al desarrollo de lesiones o, más coloquialmente, granos, los datos también sugieren que la adipogénesis desencadena una mayor expresión del gen CAMP, que codifica un péptido antimicrobiano llamado catelicidina que ayuda a frenar la infección bacteriana.
El hallazgo de que los fibroblastos se transforman para desempeñar un papel activo en la respuesta inmunitaria fue una sorpresa para Salome Muravvej, dermatóloga de Mombasa, Kenia, que no trabajó en el estudio. Ella le dice a The Scientist por correo electrónico que los fibroblastos se ven principalmente como la célula que brinda soporte estructural, especialmente para las capas más profundas de la piel, por lo que no es el primer tipo de célula que se le ocurriría al pensar directamente combatir las infecciones de la piel.
El equipo de investigación, dirigido por el dermatólogo Richard Gallo de la Universidad de California en San Diego, también descubrió que los retinoides ya se usan como tratamiento para el acné severo debido a su conocida capacidad para prevenir la acumulación de lípidos. y los detritos limpios de los poros infectados también promueven la producción de catelicidina en los fibroblastos, lo que sugiere la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos que se dirijan específicamente y mejoren la respuesta inmune al acné.
La teoría predominante sobre la acción de los retinoides sistémicos como la isotretinoína (Accutane) ha sido que funcionó al disminuir la síntesis de lípidos de las glándulas sebáceas y alterar el crecimiento de las células epidérmicas, le dice Gallo a The Scientist en un correo electrónico. Nuestros datos sugieren que esa no es toda la historia.
Representación artística de la formación de acné ISTOCK.COM, TTSZ
El coautor del estudio, Alan ONeill, microbiólogo en el laboratorio de Gallos, le dice a The Scientist que el artículo proporciona un nuevo mecanismo de acción para un fármaco muy importante en el tratamiento del acné. Este fármaco está funcionando de una manera adicional, previamente desconocida, al dirigirse a estos fibroblastos y al dirigirse específicamente a su expresión antimicrobiana patógena.
Fue un hallazgo muy interesante y sorprendente, dice Muravvej. Agrega que también es un hallazgo razonable, porque estudios anteriores han demostrado que la adipogénesis reactiva ocurre en respuesta a la invasión de la piel por Staphylococcus aureus, y también en el intestino en respuesta a una lesión (para suprimir la penetración de microbios). productos en el torrente sanguíneo).
Sonda para espinillas
Para determinar cómo responden los fibroblastos a C. acnes, los investigadores tomaron biopsias de muestras de piel de seis pacientes con acné y probaron el transcriptoma de fibroblastos con secuenciación de ARN de una sola célula. Descubrieron que dos subconjuntos de fibroblastos tenían firmas de expresión génica que indicaban que estaban preparados para la diferenciación de células grasas, como dice Gallo a The Scientist, se habían convertido en preadipocitos. Los investigadores también tiñeron las muestras de piel para buscar un marcador llamado PREF1, que se expresa en fibroblastos que experimentan adipogénesis, además de catelicidina. Encontraron altos niveles de ambos en el tejido que rodea los folículos pilosos infectados, lo que indica una respuesta inmunitaria localizada.
El equipo luego recreó el experimento en un modelo de ratón, inyectando ratones con C. acnes y realizando un experimento de secuenciación de ARN casi idéntico en tejido de lesión cutánea biopsiado. Los investigadores encontraron una mayor tinción para PREF1 y el péptido antimicrobiano codificado por CRAMP, la versión de ratón de CAMP, en las células más cercanas a la lesión. Cuando inhibieron la adipogénesis reactiva al tratar ratones con bisfenol A diglicidilo, los investigadores encontraron una acumulación de lípidos significativamente menor y lesiones significativamente más pequeñas que en un grupo de control, lo que sugiere que la acumulación de lípidos que acompaña a la adipogénesis beneficia a las bacterias, incluso en presencia de una mayor actividad antimicrobiana.
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El modelo animal fue realmente poderoso porque esencialmente validó mucho del trabajo que hicimos en el acné humano, dice ONeill a The Scientist, con hallazgos muy similares. Gallo dice que el modelo animal fue crítico.
El acné humano es muy complicado, dice. Es una enfermedad multifactorial. Pero el hecho de que vimos programas transcripcionales similares en ratones a los que se les inyectó una sola [especie de] bacteria que era realmente fuerte y nos dijo que la bacteria C. acnes es probablemente lo que impulsa gran parte de esta reacción en los fibroblastos del acné humano.
El equipo investigó cómo las células de ratón se comunicaban entre sí durante C. acnes, analizando cómo interactuaban las células y las proteínas de superficie para identificar vías de señalización activas. Descubrieron que los fibroblastos servían como centros de comunicación, según el artículo, y ONeill sugiere que estas células desempeñan un papel importante en la coordinación de la respuesta inmunitaria a C. acnes y el desarrollo del acné.
Nos encantaría saber cómo los macrófagos, las células mieloides y otras células inmunitarias responden a estos fibroblastos que experimentan adipogénesis reactiva, y qué significa eso para el proceso inflamatorio general. entorno del acné, ONeill le dice a The Scientist, y agrega que espera realizar experimentos diseñados para mapear esas relaciones en un futuro cercano.
Probar tratamientos
Gallo, ONeill y el resto del equipo también querían saber cómo los retinoides, una clase de compuestos que se han utilizado para prevenir y tratar el acné severo durante más de 50 años, afectan la adipogénesis reactiva. Comenzaron tratando a los ratones con ácido retinoico el tercer día después de una dosis inicial de C. acnés infección. Tres días después de eso, los investigadores observaron una reducción en el tamaño y la gravedad de la lesión que coincidió con una mayor expresión de ARNm de CAMP y una menor tinción de lípidos, según el artículo.
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Sin embargo, cuando recrearon el experimento en ratones que habían sido modificados genéticamente para desactivar su CALAZO  ;genes, los investigadores encontraron que los retinoides no parecían tener ningún efecto. Los ratones tenían lesiones más grandes que los ratones de tipo salvaje a pesar de que se inhibió la formación de lípidos en los adipocitos. Gallo explica que el equipo notó un cambio en la forma en que el modelo de ratón respondió a la bacteria después de realizar la eliminación dirigida del péptido, evidenciando un vínculo entre el péptido y la respuesta inmune a C. acnes.
Ese último descubrimiento sirve para unir las piezas insinuadas por primera vez en un estudio que Gallo y sus colegas publicaron en The Journal of Immunology en 2019, que demostraron una mayor expresión de catelicidina después del tratamiento con retinoides, para revelar ahora que los retinoides tratan y previenen el acné en parte al influir en el comportamiento y la función de los fibroblastos. Específicamente, inhibieron la generación de lípidos entre los fibroblastos que experimentan adipogénesis sin prevenir el aumento de la expresión de péptidos antimicrobianos relacionados con la adipogénesis, un mecanismo terapéutico no descubierto previamente.
El estudio, dice Gallo a The Scientist, sugiere que hemos pasado por alto un objetivo importante para tratar el acné.
Estos nuevos hallazgos son clínicamente interesantes, dice Muravvej a The Scientist, porque amplían la región anatómica que podría ser relevante para el tratamiento del acné. Por lo general, explica, los médicos y los investigadores se enfocan específicamente en un folículo piloso infectado, que ella llama el sitio anatómico principal del acné, y no examinan el tejido circundante implicado en el nuevo estudio.
Mark Blaskovich, un infeccioso El investigador de enfermedades de la Universidad de Queensland que no trabajó en el estudio, le dice a The Scientist que no hay resultados terapéuticos potenciales directos de este artículo, solo una mayor comprensión de por qué la terapia con retinoides existente puede funcionar. Sin embargo, agrega que los retinoides pueden causar efectos secundarios graves, incluido el deterioro del desarrollo fetal, por lo que mejorar nuestra comprensión fundamental puede conducir a ideas [sobre] cómo abordar estas vías para encontrar tratamientos alternativos.