Para averiguarlo, Malanchi y sus colegas dañaron los pulmones sanos de los ratones al irradiar el tórax. Cuando los investigadores inyectaron células de cáncer de mama en las colas de los ratones o en las almohadillas de grasa después de la radiación, las metástasis crecieron más fácilmente en los pulmones irradiados que en los pulmones no irradiados de los animales de control. Al buscar un posible culpable de esta diferencia, los investigadores encontraron histológicamente que los pulmones irradiados estaban infiltrados por neutrófilos, un tipo de célula inmunitaria que promueve la inflamación y combate las infecciones. Cuando los investigadores agotaron los neutrófilos de los ratones usando un anticuerpo, no se formaron metástasis.

En un experimento siguiente, los investigadores transfirieron neutrófilos preparados con radiación a los pulmones de ratones no irradiados y descubrieron que estos neutrófilos promovieron la formación de metástasis al influir en el tejido que los rodea, particularmente el epitelio pulmonar. En las células epiteliales de pulmón, los neutrófilos mejoraron la señalización de las células madre, incluida la vía Notch, como lo indican los cambios en la transcripción. La señalización de Notch, un regulador de la proliferación y diferenciación de células madre durante la reparación de tejidos, también se mejoró dentro del nicho metastásico, el microambiente local donde se desarrollan las metástasis y en las células cancerosas metastásicas, como lo demuestra la secuenciación de ARN de una sola célula y la inmunotinción de HES1, un Gen diana de Notch.

Para probar cómo este aumento de la señalización de Notch afecta a las células metastásicas, los investigadores cultivaron células cancerosas en condiciones ex vivo. Si . . . los probamos para determinar su tumorigenicidad ex vivo, por lo que su capacidad para iniciar un nuevo crecimiento en condiciones desafiantes, fueron mucho mejores si se expusieron al pulmón previamente irradiado, lo que realmente demostró un aumento en la tumorigenicidad, resume Malanchi en un correo electrónico a El científico. La activación de vías regenerativas en el tejido, en este caso Notch, alimenta el potencial de crecimiento de las células tumorales y conduce a un aumento de la metástasis. La activación de neutrófilos después de una lesión es, por lo tanto, un arma de doble filo, según Malanchi. Los neutrófilos modifican el tejido para apoyar la cicatrización, pero al hacerlo, involuntariamente ayudan a que las células tumorales crezcan.

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El estudio es uno más muy artículo bien diseñado que proporciona evidencia de la importancia de los neutrófilos, colocando a los neutrófilos en el centro como un determinante importante para la fisiopatología de la enfermedad, Ioannis Kourtzelis, inmunólogo de la Universidad de York en el Reino Unido que no participó en el estudio, le dice a The Científico. Los neutrófilos también se han implicado en la autoinmunidad, la inflamación crónica, la sepsis y otros. 

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Malanchi tiene cuidado de resaltar que es poco probable que se observe en los pacientes la amplia lesión tisular que se indujo intencionalmente en este estudio. La radioterapia en este momento está muy enfocada en el tumor y la exposición del tejido sano es limitada, dice.

MacManus también señala que rara vez se observan fenómenos similares en los pacientes. La irradiación pulmonar es una consecuencia inevitable de muchos regímenes de tratamiento humanos modernos para los cánceres alrededor de la cavidad torácica, dice, pero actualmente hay muy poca evidencia en la literatura que sugiera que la metástasis pulmonar apoyada por radiación podría ser un fenómeno importante en humanos con cáncer. . 

Desde el punto de vista clínico, es más probable que las células cancerosas se diseminen al tejido pulmonar antes que después de que el área esté expuesta a la radiación en el curso del tratamiento, Olivier De Wever, investigador del cáncer en la Universidad de Ghent, Bélgica, que no participó en el estudio, le dice a The Scientist en un correo electrónico. Habría sido interesante que el modelo preclínico incluyera un protocolo de radiación pulmonar tras la presencia de células cancerosas diseminadas, escribe De Wever. ¿Se observaría una aceleración similar de la colonización pulmonar? La presencia de células cancerosas diseminadas en los pulmones puede inducir un microambiente tumoral que reacciona de manera diferente a la irradiación en comparación con el ambiente pulmonar normal.

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Sin embargo, los neutrófilos aún podrían desempeñar un papel en la propagación del cáncer en los pacientes, agrega Malanchi. La pregunta es, ¿los neutrófilos están haciendo esto en una situación normal, sin tener un tejido lesionado? ¿Los neutrófilos en la etapa temprana también apoyan el bucle entre el nicho regenerativo y la célula cancerosa? Si es así, dice, entonces al menos puedes apuntar a esa celda y de alguna manera reducir este bucle de retroalimentación.