Células tumorales al borde de la muerte pueden desencadenar metástasis
ARRIBA: Microfotografía de un cocultivo celular con una célula PAME de cáncer prometastásico (púrpura) y una célula PIM migratoria inducida (verde) ARIEL RUIZ I ALTABA
La mayoría de las células cancerosas que crecen dentro de un tumor se adhieren a él mientras viven. Algunos, sin embargo, pueden cambiar su destino migrando a sitios distantes y colonizando otros órganos, un proceso conocido como metástasis. Dado que la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer están asociadas con la metástasis, es necesario comprender cómo y por qué las células dentro de un tumor se embarcan en ese viaje.
Un estudio publicado el 8 de marzo en Cell Reports sugiere que una experiencia cercana a la muerte puede inducir a las células cancerosas a iniciar metástasis. Con base en una serie de experimentos con células de cáncer de colon humano, un equipo de la Universidad de Ginebra en Suiza informa que las células estresadas muestran una firma molecular asociada con el potencial metastásico. Las células que exhiben este llamado estado prometastásico también muestran una mayor motilidad y estimulan la migración de las células tumorales vecinas.
Para comprender cómo surgen las células metastásicas, Ariel Ruiz i Altaba y sus colegas primero intentaron identificar y caracterizar las células que estaban a punto de convertirse en metastásicas pero que aún no habían comenzado a migrar. Esta es una tarea desafiante, explica Ruiz i Altabaone, que puede evaluar el transcriptoma o probar el comportamiento metastásico, pero no ambos.
Pero él y sus colegas pudieron solucionar este problema gracias a una novela método que informaron hace dos años denominado spiked-scRNAseq. Primero crearon clones unicelulares a partir de una población heterogénea de células de cáncer de colon y probaron su comportamiento metastásico in vitro e in vivo. Luego, las células marcadas genéticamente derivadas de estos clones se agregaron a la población celular principal, que se sometió a secuenciación de ARN de una sola célula. Células etiquetadas con diferentes comportamientos metastásicos asignados a poblaciones celulares separadas dentro de este análisis. Esto permitió al equipo asociar firmas genéticas específicas con poblaciones de células cancerosas que tienen un potencial metastásico diferencial.
Con esas firmas, ahora podríamos preguntarnos cómo se inducen [estas células prometastásicas], dice, y ese es el base del nuevo trabajo. Usando las mismas líneas celulares de cáncer de colon caracterizadas en ese trabajo anterior, que provenían de dos pacientes mujeres, el equipo ahora expuso las células a un agente que induce la apoptosis y luego, seis horas más tarde, a inhibidores apoptóticos.
Lo que no mata te hace más fuerte y más agresivo, dice Gabriel Ichim, investigador de muerte celular en el Centro de Investigación del Cáncer de Lyon en Francia, que no participó en el estudio. De hecho, investigaciones anteriores muestran que las células cancerosas que sobreviven a etapas avanzadas de apoptosis también tienden a volverse más invasivas. Las células HeLa que se recuperan del estrés apoptótico, un proceso conocido como anastasis, pueden pasar de un fenotipo proliferativo a migratorio. En 2020, el equipo de Ichims demostró que las células de cáncer de melanoma adquieren propiedades migratorias e invasivas cuando comienzan la apoptosis pero no la completan, ya sea en respuesta a la quimioterapia o a las proteínas proapoptóticas.
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Las células que sobrevivieron al estrés químico en este nuevo estudio tenían la firma de un estado prometastásico como lo definió previamente el equipo de Ruiz i Altabas, y mostraron altos niveles de estrés endoplásmico y un mayor comportamiento migratorio. Las células también entraron en una reprogramación metastásica, que implica la expresión de genes asociados con la troncalidad, lo que les permite deshacerse de su estado anterior como parte del tumor primario y modificar su destino celular. Injertar las células estresadas en un modelo de ratón también aumentó las posibilidades de metástasis a distancia en comparación con la inserción de células cancerosas que no habían sido impulsadas para iniciar la apoptosis.
El equipo también descubrió que las células cultivadas desarrollaron el mismo comportamiento metastásico mejorado. cuando se exponen a medicamentos utilizados para tratar el cáncer, ya sea junto con el bloqueo de la apoptosis o solos en dosis inferiores a las necesarias para matar a toda la población.
El equipo denominó a estas células PAME, tanto por las células prometastásicas post-apoptóticas como por la frase Lets Go en griego. El término les queda bien. Las células PAME desencadenan tormentas de citocinas que estimulan a las células tumorales vecinas a comenzar a migrar, encontró el equipo. Estas células migratorias inducidas por PAME (PIM, por sus siglas en inglés) también muestran la firma prometastásica y recrean las tormentas de citoquinas, pero no tienen el mismo nivel de reprogramación metastásica y de tallo, y no pueden hacer metástasis sin la presencia de PAME. Al etiquetar células de ambos tipos y seguirlas mediante fotografías de lapso de tiempo, los autores observaron que las células PAME y PIM se asocian antes de iniciar la migración.
La ventaja de migrar juntas es que te llevas algo de su tumor primario, que es como transportar el microambiente tumoral al sitio metastásico, explica Ichim. Las células PAME secretan citocinas que alimentan a las células PIM; es como llevarse la cocina y toda la comida para establecer una metástasis exitosa, señala.
Varios factores como la quimioterapia, la hipoxia o la falta de nutrientes pueden hacer que las células tumorales al borde de la muerte. Según el nuevo estudio, aquellos que sobreviven a una experiencia cercana a la muerte se transforman en un estado con potencial metastásico, las llamadas células PAME, que significa «vamos» en griego (1). Una vez inducidas, las células PAME secretan citoquinas y otros factores (2) que incitan a las células tumorales vecinas a secretar citoquinas, lo que también influye en el microambiente tumoral (3). Las células PAME y PIM parecen asociarse antes de emprender el viaje hacia otros sitios del cuerpo humano (4).COMPOSITE FROM ISTOCK.COM, TTSZ, THE SCIENTIST STAFF
Estos datos respaldan la idea de que dentro de un tumor, algunas células podrían ser mejores para migrar, ayudando a la propagación de otras células que podrían ser mejores para sobrevivir y proliferar, escribe la bióloga celular Denise Montell de la Universidad de California, Santa Bárbara, en un correo electrónico a The Scientist. Ella no participó en el trabajo, pero estudió cómo las células que sobreviven a la apoptosis pueden complicar la respuesta a la quimioterapia.
Los nuevos hallazgos se unen a un cuerpo de trabajo de Montell, Ichim y otros que busca comprender con precisión por qué la quimioterapia se asocia con un mayor riesgo e incidencia de metástasis. Otros tipos de células en el microambiente tumoral también desempeñan un papel en esta transición, explica Maja Oktay, investigadora del cáncer en el Colegio de Medicina Albert Einstein que no participó en el nuevo estudio. Junto con sus colegas, recientemente informó que los macrófagos pueden interactuar con las células tumorales para inducir fenotipos de diseminación, tallo y latencia, todos asociados con el desarrollo de metástasis.
Pero las experiencias cercanas a la muerte no son exclusivas del cáncer. Células tratadas con fármacos quimioterapéuticos. La muerte celular dentro de un tumor es común. Si tomas un tumor grande y lo cortas, a menudo encuentras una gran parte del nódulo central que está muerta, dice Ruiz i Altaba. Si bien el crecimiento celular tiene lugar principalmente en los bordes del tumor, donde hay oxígeno y nutrientes, explica que las células del centro pueden experimentar hipoxia y falta de nutrientes, lo que en ocasiones conduce a la muerte.
La posibilidad de que algunas células pueden escapar por poco de la muerte en tales escenarios aumenta las posibilidades de tener células que pueden volverse más agresivas y propensas a la metástasis. Según todos los investigadores entrevistados para este artículo, este es un fenómeno que debe tenerse en cuenta al desarrollar terapias contra el cáncer.
La mayoría de los quimioterapéuticos se han medido y probado clínicamente y aprobado con una única medida, que es la reducción del tumor primario, señala Ruiz i Altaba. Pero como sugieren sus hallazgos y los de otros, reducir el tamaño del tumor no es suficiente si algunas células comienzan a migrar como consecuencia de haber sobrevivido al tratamiento. Por ejemplo, las células PAME podrían ser un objetivo para evitar esto, dice. Ahora que creemos que sabemos quiénes son, vamos a profundizar en . . . entenderlos y ver cómo podemos atacarlos, ya sea con moléculas pequeñas o haciéndolos apetecibles para las células T.
Ichim dice que podría imaginar combinar la quimioterapia con anticuerpos que podrían bloquear citoquinas específicas relevantes para el desarrollo de metástasis. Concluye que el futuro del tratamiento del cáncer no dependerá de fármacos únicos, sino de combinaciones inteligentes que deberían tener como objetivo prevenir la metástasis.