La edición del epigenoma reduce la búsqueda de alcohol y la ansiedad en ratas
ARRIBA: iStock.com, Semen Salivanchuk
Más de 15 millones de personas en todo el mundo luchan contra el trastorno por consumo de alcohol, una afección crónica recurrente que puede tener graves consecuencias en el bienestar físico, emocional y mental de una persona. A pesar de su prevalencia, existen pocos medicamentos efectivos para tratar la adicción al alcohol, y el riesgo de recaída después de buscar tratamiento puede ser de hasta un 90 por ciento en cuatro años.
Ahora, un 4 de mayoScience Avances estudio encuentra que la edición de marcadores epigenéticos en una región reguladora no codificante del genoma disminuyó tanto la búsqueda de alcohol como los comportamientos ansiosos en ratas expuestas a atracones de bebida a temprana edad. Si bien la tecnología está lejos de ser capaz de tratar el trastorno por consumo de alcohol en las personas, los investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago dicen que el descubrimiento podría allanar el camino para futuras terapias. Elizabeth Heller, neurocientífica en adicciones de la Universidad de Pensilvania que no participó en el estudio, le dice a The Scientist. Claramente, es emocionante para todos porque esto implica que podríamos tener algún tipo de terapia para la adicción al alcohol. .
Apuntando al epigenoma alcohólico
Los estudios han encontrado que beber en exceso en la adolescencia puede aumentar la probabilidad de adicción al alcohol, ansiedad, depresión y una serie de otros problemas de salud mental debilitantes en la edad adulta Los investigadores también han relacionado la exposición crónica al alcohol durante el desarrollo del cerebro con cambios epigenéticos profundos a largo plazo en el cerebro, lo que proporciona una posible explicación mecánica de los efectos conductuales duraderos del abuso temprano del alcohol.
En trabajos anteriores, los autores del nuevo estudio encontró que el consumo excesivo de alcohol en la adolescencia altera el epigenoma, específicamente en una región potenciadora del gen Arc (proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad), que amplifica la producción del Arc  ;gen. El gen Arc codifica la proteína Arc, un regulador clave de la plasticidad sináptica.
El arco juega un papel muy importante en la regulación de las espinas dendríticas y las sinapsis. . . [y] la comunicación sináptica, dice el coautor del estudio Subhash Pandey, neurocientífico de la Universidad de Illinois. Anteriormente, él y sus coautores asociaron la disminución de la expresión de Arc con una predisposición al trastorno por consumo de alcohol y la ansiedad en la edad adulta. a la región potenciadora de genes que condujo a una reducción de Arc expresión en la amígdala, el centro de procesamiento de emociones del cerebro de las ratas. También encontraron expresión reducida de Arc en muestras post-mortem de tejido cerebral tomadas de personas con trastorno por consumo de alcohol que comenzaron a beber a una edad temprana.
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Los investigadores querían probar si podían revertir estos cambios mediante la edición epigenómica. Entonces, emplearon el sistema CRISPR-dCas9. Al igual que su sistema hermano ampliamente utilizado CRISPR-Cas9, CRISPR-dCas9 se dirige a un solo gen, pero en lugar de cortar y modificar la secuencia de ADN, modifica la fuerza con la que se condensa la cromatina en una región de gen particular al acetilar las histonas y otras proteínas relacionadas con la transcripción. cambiando la facilidad con la que las proteínas activadoras que estimulan la transcripción pueden acceder a la secuencia genética. corresponden a humanos de 10 a 18 años). Por lo general, las ratas con este grado de exposición al alcohol muestran un mayor consumo de alcohol en la edad adulta. Después de un período de abstinencia, los autores del estudio administraron la terapia de edición de genes CRISPR a través de un vector viral a las amígdalas de las ratas. Finalmente, probaron las ratas, así como los controles de la misma edad, que no fueron expuestos al alcohol para determinar la dependencia del alcohol midiendo la frecuencia con la que las ratas bebían alcohol en lugar de agua cuando se les daba a elegir. También probaron los niveles de ansiedad de las ratas colocándolas en un laberinto, la mitad del cual estaba envuelto en oscuridad, y midiendo el tiempo total que pasaban en la luz. Las ratas más ansiosas tienden a preferir la seguridad percibida del lado oscuro, dice Pandey, y exploran menos.
Después del tratamiento, los investigadores observaron que los niveles de expresión Arc volvieron Líneas base de exposición previa al alcohol. Pero aún más sorprendente, dice Pandey, las ratas adultas mostraron un comportamiento menos ansioso y su consumo de alcohol disminuyó. Por el contrario, cuando los investigadores inyectaron a ratones sin antecedentes de consumo de alcohol un sistema de alteración del epigenoma que aumentó la metilación de las histonas y redujo la expresión de Arc , los animales exhibieron un aumento tanto en los comportamientos de ansiedad como en el consumo de alcohol. .
Cuando vimos el efecto en el fenotipo conductual, ese fue el momento emocionante para nosotros, dice.
La epigenética es un tema candente en este momento, en la investigación de adicciones, dice Elena Martín García, neurocientífico de la Universidad Pompeau Fabra de Barcelona que estudia la adicción a la comida y no participó en el trabajo actual. Ella dice que muchos estudios han demostrado que la epigenética está involucrada en la adicción, pero no muchos estudios muestran un mecanismo que validen, como lo hace este estudio.
Pandey y sus colegas reconocen que las vías exactas por qué regulación epigenética de Arc afecta los comportamientos relacionados con la adicción sigue siendo un misterio. Arc es un gen temprano inmediato, explican, lo que significa que su expresión o falta de ella afecta la expresión de otros genes, por lo que se necesita más investigación para desenredar y describir sus efectos en cascada para identificar con mayor precisión los fundamentos moleculares. de los comportamientos de adicción.
Heller dice que, si bien queda mucho trabajo por hacer antes de que se pueda aprobar un tratamiento basado en CRISPR para las personas, cita obstáculos como la administración de la terapia y los posibles efectos fuera del objetivo de las terapias epigenéticas. El hecho de que los autores administraran el tratamiento basado en CRISPR en la edad adulta es particularmente alentador, dado que la mayoría de las personas que luchan contra la adicción crónica al alcohol desde la adolescencia buscan tratamiento en la edad adulta y existen pocas opciones de tratamiento. Es increíble la poca inversión que hay y las pocas [terapias] que hay en proyecto, dice. p>