Estudio vincula la depresión con altos niveles de un aminoácido

ARRIBA: Bacterias en el intestino ISTOCK.COM, ARTUR PLAWGO

Un  cada vez más bibliografía relaciona el microbioma intestinal con los síntomas de la depresión en una relación aparentemente circular donde cada uno afecta al otro. Sin embargo, muchos de los estudios sobre esta relación simplemente relacionan ciertas poblaciones bacterianas o dietas con el trastorno depresivo mayor, lo que deja abiertas preguntas críticas sobre los mecanismos subyacentes de cómo los microbios intestinales podrían influir en la depresión.

La investigación se publicó el mes pasado (3 de mayo). ) en Metabolismo celular da un paso importante para llenar esos vacíos, demostrando en múltiples especies animales que probablemente existe una relación causal entre la gravedad de la depresión y los niveles séricos del aminoácido prolina no esencial, que según el estudio dependen tanto en la dieta como en la actividad de las bacterias metabolizadoras de prolina en el intestino.

Hasta donde yo sé, esta es la primera vez que un equipo demuestra una relación causal entre la ingesta de prolina y el comportamiento depresivo, Kings La investigadora del metabolismo del College London, Sandrine Claus, que no trabajó en el estudio y también es directora científica de la empresa de terapias de microbioma YSOPIA Bioscience, le dice a The Científico por correo electrónico. No tengo conocimiento de un eje intestino-cerebro mediado por prolina. Por lo tanto, se trata de un mecanismo de acción completamente novedoso.

Dieta para la depresión: los efectos de la prolina

Investigaciones anteriores habían encontrado que la prolina, entre otros compuestos dietéticos, parece desempeñar un papel importante trastorno depresivo, pero encontramos niveles elevados no solo [en] la depresión mayor sino también en sujetos con depresión moderada, dijo el coautor del estudio José Manuel Fernández-Real, investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Girona y el Hospital Dr. Josep Trueta, ambos ubicados en España. , explica. De hecho, la gravedad de los síntomas se correlacionó con los sujetos que circulaban prolina.

Fernndez-Real y sus colegas descubrieron esto cuando compararon las respuestas de las personas en un cuestionario de ingesta de alimentos de 80 ítems con puntajes en el Cuestionario de Salud del Paciente- 9 (PHQ-9), una encuesta clínica común para diagnosticar y medir la gravedad de la depresión de una persona. De todos los nutrientes dietéticos del cuestionario, dice Fernández-Real, el que más se asoció con los rasgos depresivos fue precisamente la prolina. Los análisis de sangre en los mismos participantes solidificaron la correlación entre la prolina y los rasgos depresivos.

Véase Los microbios intestinales pueden desempeñar un papel en los trastornos de salud mental

Sin embargo, surgieron algunas discrepancias en los datos que exigían una mirada más cercana. No todos los sujetos con un aumento de prolina en la dieta habían aumentado la prolina en el plasma, lo que sugiere que estaba involucrado algún factor aún por descubrir, explica Fernández-Real. En busca de esa explicación, él y los otros investigadores determinaron las composiciones del microbioma de los participantes humanos.

El documento señala que la mayoría de los estudios anteriores que intentaron hacer lo mismo no lograron una resolución a nivel de especie bacteriana y han alcanzado resultados no concluyentes y contradictorios. Pero Fernández-Real y sus colegas emplearon un enfoque multiómico que les permitió vincular la función microbiana con las vías biológicas específicas asociadas con la depresión, otorgando a su estudio un nivel de resolución que, según Fernández-Real, faltaba en lo que describe como estudios previos con poca potencia. .

En los participantes del estudio, los niveles de prolina en plasma se asociaron con la presencia y la actividad de bacterias intestinales específicas. tenían menos circulación en la sangre. Además, el equipo encontró que las comunidades microbianas de los primeros estaban asociadas con una depresión más severa.

Cómo influye el microbioma intestinal en la depresión

Para determinar si existe un vínculo directo entre la prolina y la depresión. , los investigadores revisaron y modificaron los modelos de ratón y Drosophila melanogaster que habían usado anteriormente para estudiar cómo el microbioma influía en las capacidades cognitivas.

Consulte Bacterial Metabolite May Regulate Cognición en ratones

Los investigadores alimentaron a 10 ratones con una dieta estándar y a otros 10 con una dieta suplementada con prolina, luego los sometieron a factores estresantes que normalmente se usan para desencadenar comportamientos similares a la depresión. Después de seis semanas, el grupo experimental tenía niveles significativamente más altos de prolina circulando en su plasma y exhibió más signos de conductas depresivas, como falta de interés en el agua azucarada y disminución de la movilidad durante una prueba de suspensión de la cola.

Para ver cómo teniendo en cuenta el microbioma, los investigadores tomaron muestras fecales de 20 voluntarios humanos (nueve de los cuales tenían niveles altos de prolina y todos demostraron una correlación directa entre su puntuación de PHQ-9 y la prolina plasmática circulante) y las pusieron en ratones tratados con antibióticos, transferir efectivamente los microbiomas humanos a los animales. Cuando los ratones fueron sometidos a otra prueba destinada a inducir comportamientos depresivos, los investigadores encontraron que el comportamiento de los ratones se correlacionó con las puntuaciones de PHQ-9 y, por lo tanto, con los niveles de prolina circulantes de sus donantes, así como con la mezcla de microbios que ahora residen en sus intestinos.

Los datos demostraron que una microbiota particular metaboliza la prolina y es fundamental para desarrollar síntomas más o menos depresivos, dice Fernández-Real.

Ver Human Gut Microbe Transplant Alters Mouse Behavior

Los investigadores también realizaron la secuenciación del ARN de la corteza prefrontal de los animales, una región del cerebro asociada con la cognición. Eso reveló que los genes relacionados con los comportamientos depresivos se habían regulado al alza después del trasplante fecal y que la expresión del gen transportador de prolina Slc6a20 en el cerebro se correlacionaba con el comportamiento de los ratones y las puntuaciones de PHQ-9 de sus microbios donantes.

La microbiota de los sujetos con las puntuaciones más altas de depresión indujo rasgos emocionales en los ratones, dice Fernández-Real. Curiosamente, la corteza prefrontal de ratones trasplantados mostró una mayor expresión de genes. . . que también encontramos en el intestino de sujetos con mayor ingesta de prolina.

A partir de ahí, los investigadores pasaron a experimentos con Drosophila, sometiendo tanto a moscas de control de tipo salvaje como a aquellas con reguló a la baja CG43066la Drosophila versión de sl6a20a los factores estresantes para ver si los transportadores afectan si los animales exhiben conductas depresivas. Luego realizaron las mismas pruebas en Drosophila colonizadas con la bacteria que se encontró que aumentaba o disminuía el metabolismo de la prolina en los experimentos anteriores. Según el estudio, la regulación negativa del gen transportador de prolina o la colonización de Drosophila con bacterias específicas, especialmente ciertas especies de Lactobacillus, parecían proteger a las moscas del comportamiento depresivo.

Depresión animal, cuestiones humanas

Los investigadores no pudieron realizar experimentos similares en personas, lo que, según reconocen, limita las conclusiones que se pueden extraer de su trabajo. En el futuro, Fernández-Real dice que será importante evaluar, por ejemplo, si las dietas con diferentes contenidos de prolina influyen en los rasgos depresivos y la sintomatología depresiva.

Chrysi Sergaki, investigadora de microbiomas en Medicines & La Agencia Reguladora de Productos para el Cuidado de la Salud en el Reino Unido, que no trabajó en el estudio, le dice a The Scientist  por correo electrónico que usar estos modelos [animales] es un comienzo. Pueden ayudarnos a comprender el impacto del microbioma en la función cerebral, pero eso no significa necesariamente que funcionará de la misma manera en los humanos. Aún así, dice que debido a que no se pueden realizar experimentos similares en humanos, los modelos animales utilizados en el nuevo estudio pueden otorgar a los investigadores una comprensión más profunda de cómo el microbioma puede influir en las funciones del organismo en el que viven, y agrega que ese conocimiento puede ser valioso. en la forma en que pensamos sobre el microbioma cuando nos trasladamos a los humanos.

Ver Distinct Microbiome and Metabolites Linked with Depression

Claus expresa sentimientos similares. Modelar comportamientos depresivos en animales es . . . muy desafiante, escribe. De hecho, pensé que el modelo de la drosófila era interesante a pesar de que no podemos traducir directamente las observaciones del comportamiento de la drosófila a los humanos. Sin embargo, estos son útiles para estudiar los mecanismos de acción.

Aún así, Claus agrega que la falta de datos sobre los niveles de prolina circulante en el modelo de ratón, combinada con el reanálisis repetido de la misma cohorte de personas, dificulta sacar conclusiones definitivas sobre el mecanismo del metabolismo microbiano de la prolina y su vínculo con la depresión.

Los autores continúan volviendo a analizar la misma cohorte, insistiendo en que siempre encuentran una firma microbiana consistente con PHQ-9 y prolina, escribe Claus. Pero esto no es sorprendente, ya que la prolina se correlaciona con la puntuación de PHQ-9 en esta cohorte, y la puntuación de PHQ-9 se correlaciona con una firma microbiana.

Sergaki aplaude a los autores del estudio por describir las limitaciones de su trabajo, agregando que los estudios de microbioma son notoriamente difíciles de reproducir y, por lo tanto, validar. Creo que todos los científicos del microbioma analizan estos estudios con ojo crítico, le dice a The Scientist. Los autores mencionan ciertas limitaciones de su estudio que son bastante importantes. La pregunta más importante siempre es esta: ¿correlación o causalidad? Debido a la complejidad del sistema, esto es muy difícil de responder.