El SARS-CoV-2 podría utilizar nanotubos para infectar el cerebro

ARRIBA: Células epiteliales y neuronales fluorescentes en cultivo conectadas mediante nanotubos Anna Pepe, Institut Pasteur

El SARS-CoV-2 suele infectar células mediante la unión con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2. Pero aunque muchas células, incluidas las neuronas y las células que forman la barrera hematoencefálica, carecen de esta proteína, se han encontrado fragmentos del virus en los cerebros de personas infectadas después de la muerte. Los científicos se han preguntado cómo el virus puede entrar en tejidos tan poco acogedores. Ahora, un estudio publicado ayer (20 de julio) en Science Advances sugiere que el virus puede estar transportándose a través de pequeños tubos que se extienden desde las células huésped infectadas.

Es un estudio bastante emocionante. , Viabhav Tiwari, un virólogo de la Universidad Midwestern que no participó en la investigación, le dice a The Scientist. Están diciendo que el virus se puede transferir y es muy probable que sea a través de estos puentes. . . . Totalmente fascinante.

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Los nanotubos de túnel (TNT) son estructuras delicadas, parecidas a cabellos, que brotan del cuerpo celular y atraviesan las membranas celulares vecinas cuando las células están estresados, incluso cuando tienen poco oxígeno o durante una infección. A través de los tubos, que están hechos de la proteína actina, las células pueden enviar y recibir ARN, nutrientes, incluso orgánulos completos y, lamentablemente, virus. A partir de un trabajo anterior, la bióloga celular del Instituto Pasteur, Chiara Zurzolo, sabía que algunos virus usan nanotubos para propagarse de una célula a otra. Y dado que el SARS-CoV-2 estaba infectando una variedad tan amplia de tipos de células, pensó que tal vez el coronavirus podría explotar de manera similar las TNT.

Este virus es una bestia. Contagia todo, dice Zurzolo. Se propaga muy rápido por todo el cerebro y creemos que este es un posible mecanismo de cómo lo hace.

Para probar esta línea de pensamiento, los investigadores cultivaron células Vero E6, que modelan las células que recubren nuestra piel. , órganos y vasos sanguíneos y expresan la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2). Por separado, el equipo también cultivó SH-SY5Y, que modelan células neuronales humanas y carecen del receptor ACE2. Como se predijo, el coronavirus infectó fácilmente las células epiteliales, pero no las neuronas. Pero cuando los científicos cultivaron células epiteliales infectadas y las neuronas una al lado de la otra, detectaron proteínas virales dentro de las neuronas después de solo un día. Además, los investigadores descubrieron que cuando se bloqueaban los receptores ACE2, el virus aún podía abrirse camino desde las células epiteliales infectadas hasta las no infectadas. -Transmisión celular

Imágenes de microscopía fluorescente (arriba) y crioelectrónica (abajo) que muestran el SARS-CoV-2 dentro y encima de nanotubos de túnelAnna Pepe, Institut Pasteur

Usando una combinación de microscopía confocal de fluorescencia y crio- microscopía electrónica (crio-EM), una técnica que consiste en congelar rápidamente muestras y bombardearlas con electrones, lo que permite a los investigadores capturar imágenes en 3D de moléculas minúsculas. Los científicos observaron proteínas virales y ARN dentro de los TNT que formaban puentes entre las células. Los TNT también contenían vesículas de doble membrana, que son fábricas que producen ARN viral. Los investigadores consideraron estos hallazgos como una fuerte evidencia de que los TNT actuaban como conductos para la transmisión viral, lo que probablemente permitía que el virus pasara por alto la barrera hematoencefálica y entrara al cerebro.

Sin embargo, Tiwari señala que mientras el El estudio mostró una forma potencial en que las neuronas podrían infectarse, los investigadores no mostraron evidencia de que las células ACE2 positivas pudieran infectar los tipos de células epiteliales que componen la barrera hematoencefálica. Tampoco mostraron directamente que las células de la barrera hematoencefálica pudieran formar TNT y transferir el virus a las neuronas. ¿Las células de la barrera hematoencefálica son capaces de inducir estos puentes? él pide. Realmente no respondieron eso.

Avindra Nath, neuróloga de los Institutos Nacionales de Salud que no participó en el estudio, señala de manera similar que, si bien muchas células producen TNT en cultivo, es posible que tales estructuras no se produzcan in vivo. . 

Se necesitan más estudios para establecer si el mismo mecanismo [de TNT que transportan el SARS-CoV-2] opera en el cerebro animal o humano, dice Margolzata Kloc, bioquímica del Instituto de Investigación Médica Metodista de Houston. que no participó en el estudio. Esto puede ser muy desafiante porque los TNT son estructuras efímeras y atraparlos en acción puede ser difícil.

El estudio de los TNT en humanos requiere tejido post mortem de alta calidad y difícil de encontrar, que luego debe ser fotografiado en súper alta resolución. Y dado que los TNT están hechos solo de actina, hay muy pocos biomarcadores para estas pequeñas estructuras, lo que dificulta su estudio y distinción de otras protuberancias basadas en actina. Como resultado, la infección viral mediada por TNT in vivo simplemente no está bien documentada, explica Tiwari. Los únicos estudios in vivo que involucran TNT que Tiwari conoce han ocurrido en el ojo.

Nath también señala que aún no está claro si la entrada viral al cerebro es en realidad una parte importante de la patología de COVID-19. Aunque el virus se ve en los tejidos cerebrales, es posible que no sea responsable de los síntomas neurológicos de la COVID-19, ya que las cantidades que se ven en las muestras neurológicas son bajas en comparación con las que se ven en los tejidos pulmonares. Esa pequeña cantidad de virus no puede explicar la patología, dice.

Aún así, Zurzolo y sus colegas especulan que si el SARS-CoV-2 usa nanotubos para llegar al cerebro o, de lo contrario, bloquear la formación de TNT podría ser una forma de detener la propagación temprana del virus y reducir la gravedad de la infección en general. Definitivamente necesitamos detener la propagación del virus inicialmente, dice Zurzolo, para evitar que cause estragos en todo el cuerpo.

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