Edición deficiente de ARN implicada en enfermedad inflamatoria
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Después de la transcripción, las moléculas de ARN pueden sufrir modificaciones. Por ejemplo, se pueden insertar, eliminar o cambiar nucleótidos. Una de las ediciones más comunes, que según una nueva investigación juega un papel importante en el inicio de la enfermedad inflamatoria, es la transformación del nucleótido adenosina en inosina dentro de un ARN de doble cadena. Un estudio publicado el miércoles (3 de agosto) en Nature revela que las variantes genéticas que amortiguan esta modificación específica están asociadas con un mayor riesgo de trastornos inflamatorios autoinmunes y mediados por el sistema inmunitario, como la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal y el tipo 1 diabetes. Los autores proponen que una proteína sensora probablemente confunda estos ARN menos editados con moléculas extrañas, desencadenando una respuesta inflamatoria.
Creo que es realmente un gran avance, dice Mary A. OConnell, bióloga molecular de la Central Instituto Europeo de Tecnología de la Universidad de Masaryk en la República Checa que no participó en este estudio pero ha colaborado previamente con algunos de los autores. Agrega que le pareció realmente sorprendente lo importante que parece ser la edición del ARN para las enfermedades inflamatorias, en comparación con la expresión génica o el empalme.
La transformación de adenosina en inosina está catalizada por la adenosina desaminasa que actúa sobre las enzimas ARN (ADAR). Al unirse a un ARN de doble cadena y convertir el nucleótido seleccionado, la enzima altera los apareamientos de bases dentro del ARN, cambiando así también su conformación. En 2015, los científicos demostraron cuán esencial es este proceso para la salud: los ratones mutantes que tenían un ADAR deficiente murieron antes de nacer. Sin embargo, el desenlace fatal se evitó eliminando otra proteína, MDA5, una molécula vigilante que reconoce a los invasores extraños a través de su ARN de doble cadena y desencadena una respuesta inflamatoria. Estos hallazgos previos revelaron que la edición de ARN dependiente de ADAR de adenosina en inosina es necesaria para evitar llamar la atención de MDA5.
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La investigación posterior encontró que las mutaciones que afectan la capacidad de edición de ADAR o aumentan la sensibilidad del sensor MDA5 pueden provocar enfermedades autoinmunes raras, como el síndrome de Aicardi-Goutires y otras afecciones neurológicas, en humanos. Estas mutaciones, sin embargo, son muy raras, dice el genetista de la Universidad de Stanford, Jin Billy Li, uno de los investigadores detrás del nuevo estudio y del artículo de 2015. Pero él dice que él y sus colegas se preguntaron, ¿qué sucede con muchos de estos ARN de doble cadena que pueden no editarse correctamente? ¿Podrían las deficiencias de edición que no se deben a estas mutaciones proteicas conocidas ser la causa de enfermedades más comunes?
Para probar su hipótesis, Li y sus colegas primero identificaron variantes genéticas que afectan la edición del ARN. Para ello, analizaron datos de expresión genómica y genética de muestras post mortem de varios tejidos de 838 donantes humanos cuya información se encuentra almacenada en el catálogo Genotype-Tissue Expression (GTEx). Los análisis computacionales de estas variantes sugieren que afectan la fuerza de unión entre ADAR y los ARN. A continuación, el equipo evaluó si estas variantes eran significativamente abundantes en regiones del genoma previamente asociadas en estudios de asociación de todo el genoma con un mayor riesgo de ciertas enfermedades.
Al hacerlo, se reveló que las variantes genéticas se relacionaban con ARN reducido. la edición eran comunes entre las variantes previamente asociadas con múltiples afecciones autoinmunes o relacionadas con el sistema inmunológico, como el lupus, la esclerosis múltiple y la enfermedad de las arterias coronarias. Las variantes que afectan la edición del ARN parecen tener asociaciones más fuertes con esas enfermedades en comparación con las variantes que afectan la expresión génica o el empalme, que también se han relacionado con enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Además, el efecto de las variantes de edición del ARN fue claramente direccional: se asociaron con niveles de edición reducidos, no aumentados, lo que refuerza la idea de que la falta de edición mediada por ADAR es perjudicial para la salud.
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El principal logro de los autores fue establecer un vínculo entre las variantes de edición del ARN y las enfermedades inflamatorias comunes y relacionadas con el sistema inmunitario, dice Yi Xing, biólogo computacional del Childrens Hospital. de Filadelfia que no participó en este estudio. Pero además de eso, proporcionaron un mecanismo realmente interesante para explicar tal vínculo, dice.
OConnell agrega que estos hallazgos pueden tener implicaciones clínicas importantes en el futuro. Si ahora sabemos que la edición de ARN es importante, dice, probablemente no será tan difícil desarrollar pruebas clínicas para los niveles de edición de ARN. Comprender la vulnerabilidad de alguien en función de dicha información puede ayudar a los médicos a prevenir o controlar la inflamación, señala.
Li, cofundadora de la empresa de biotecnología AIRNA Bio, consultora de Risen Pharma, y ha presentado una patente para un método para predecir la carga de ARN de doble cadena, dice que estos hallazgos sugieren que para un subconjunto de pacientes, la inflamación podría deberse a la edición insuficiente de muchos ARN de doble cadena. Agrega que él y sus colegas ahora están tratando de determinar si sería posible amortiguar esta vía de detección de ARN de doble cadena y, como resultado, tratar estas enfermedades comunes.