La mutación que bloquea la gonorrea también protege contra la enfermedad de Alzheimer: estudio
ARRIBA: Representación artística de Neisseria gonorrhoeae, la bacteria que causa la gonorrea ISTOCK.COM, DESIGN CELLS
En los últimos años, los científicos han identificado varias mutaciones naturales en el genoma humano que evitan la enfermedad de Alzheimer. Ahora, en un estudio publicado el 9 de julio en Molecular Biology and Evolution, los investigadores explican cómo una de esas variantes genéticas surgió inicialmente para proteger contra un tipo diferente de amenaza: la gonorrea.
Según el papel, una forma mutante de un receptor inmunitario, que se encuentra en aproximadamente una quinta parte de las personas, ayuda al sistema inmunitario a detectar Neisseria gonorrhoeae, la bacteria responsable de la enfermedad de transmisión sexual. Por lo general, los glóbulos blancos, en particular los monocitos y los macrófagos, usan un receptor llamado CD33 para distinguir entre las células huésped y los patógenos no deseados que invaden el cuerpo. Cuando CD33 se une a los azúcares ácidos siálicos que tienden a adornar las membranas de las células huésped, actuando como una identificación molecular, las células inmunitarias reconocen esas células y evitan que el sistema inmunitario lance un ataque.
Pero las bacterias están expresando siálico ácido como una forma de engañar al sistema inmunitario humano, le dice a The Scientist Ajit Varki, biólogo molecular de la Universidad de California en San Diego, coautor del estudio. Para vagar por el cuerpo sin ser detectado, N. gonorrhoeae se cubren en moléculas de ácido siálico. Cuando las células inmunitarias se unen a la capa de azúcar, identifican erróneamente al patógeno como una célula huésped, lo que le permite salir impune.
Nuestras células sintetizan dos formas de CD33: una versión completa y una forma mutada e inactiva que carece del sitio de unión al azúcar. Aquellos con una mutación puntual particular diferente por un solo nucleótido modificado producen una mayor proporción del mutante CD33, lo que reduce la capacidad del sistema inmunitario para reconocer los ácidos siálicos. Como resultado, las células inmunitarias mutadas pueden ver a través del disfraz de gonorrea e iniciar un ataque. Esa misma mutación, encontraron los investigadores, conduce a un mecanismo similar en el cerebro que protege el tejido neural contra el Alzheimer.
Así como el receptor alterado ayuda al sistema inmunitario a atacar a N. gonorrhoeae en otras partes del cuerpo, también ayuda al cerebro a eliminar las células dañadas y las placas amiloides asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Las células microgliainmunes que patrullan el cerebro ignoran las acumulaciones tóxicas de amiloide cuando interactúan con los ácidos siálicos. Pero esta interacción se pierde en individuos con la variante CD33, lo que permite que la microglía elimine los agregados amiloides.
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Los niveles de CD33 determinan si las células microgliales van a ser el Dr. Jekyll o el Sr. Hyde, dice Rudolph E. Tanzi, un neurólogo de la Universidad de Harvard que no participó en la investigación. ¿Van a eliminar amiloide mientras duerme o van a dejar de hacerlo y, lo que es peor, inducirán una inflamación que provocará la muerte celular y la enfermedad de Alzheimer?
Para determinar la eficacia con la que las bacterias de la gonorrea se unen a las variantes de CD33 , el equipo de Varkis mezcló N marcado con fluorescencia. gonorrhoeae con 15 versiones del receptor, que albergaba varias mutaciones adquiridas desde que los humanos se separaron de los chimpancés. Los receptores mutantes se fijaron en una placa de múltiples pocillos y se determinó la fuerza de la interacción patógeno-receptor midiendo la señal fluorescente emitida por cada pocillo. Si bien las bacterias interactuaron felizmente con el CD33 normal y muchos de los otros mutantes, fueron incapaces de unirse al receptor neuroprotector. Otro grupo de patógenos, el estreptococo del grupo B, que causa meningitis y neumonía, se unió débilmente al receptor mutado, lo que sugiere que otros patógenos se basan en estrategias similares de evasión inmune basadas en el ácido siálico. Teniendo en cuenta cómo el CD33 influye en las células inmunitarias del cerebro, no sorprende que el CD33 haya evolucionado de la forma en que se muestra en el artículo, dice Tanzi.
Los niveles de CD33 determinan si las células microgliales van a convertirse en o Mr. Hyde.
Ajit Varki, Universidad de Harvard
Aunque los científicos ya conocían el papel de CD33 en la enfermedad de Alzheimer y el concepto de evasión inmune patógena, el artículo es el primero en vincular los dos conceptos. . Revela cómo las adaptaciones del sistema inmunitario para combatir infecciones proporcionaron el potencial para salvaguardar la cognición, dice Ronald Schnaar, farmacólogo y neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins que no participó en el trabajo. Es un modelo factible, añade.
Luego, los investigadores intentaron rastrear la evolución del alelo protector e identificar cuándo surgió la forma mutante comparando la secuencia de la proteína CD33 del Homo sapiens. , con la de los antiguos homínidos neandertales y denisovanos. Compararon ocho genomas antiguos de bases de datos de ADN disponibles públicamente derivados de fragmentos de huesos fosilizados con 1000 genomas humanos modernos. A diferencia de los humanos que viven hoy, todos los genomas de Neanderthal y Denisovan poseían el gen que codifica CD33 con su sitio de unión intacto, lo que sugiere que la mutación surgió después de que nos separamos de nuestros primos ancestrales.
Los autores del estudio especulan que la evolución puede han actuado sobre el receptor mutado dos veces: primero para reducir la infección y luego nuevamente para proteger contra la enfermedad de Alzheimer. La selección después de terminar la reproducción va en contra del dogma estándar de la biología evolutiva, dice Varki. Y, sin embargo, los científicos han descubierto a lo largo de los años numerosas variantes genéticas asociadas con el envejecimiento saludable que no parecen conferir beneficios reproductivos más estrechamente asociados con la selección natural. Las variaciones en el gen AGT, por ejemplo, reducen el riesgo de presión arterial alta, mientras que la versión protectora de PON1 protege contra la aterosclerosis.
Genes que son ventajosos en los ancianos se utilizan a menudo como evidencia de la hipótesis de la abuela, que es la teoría evolutiva de que las mujeres viven más tiempo para ayudar en la crianza de los hijos, lo que mejora las probabilidades de que sus nietos sobrevivan a la primera infancia. A menudo se usa para explicar por qué, a diferencia de la mayoría de las especies, la vida de las hembras humanas se extiende mucho más allá de sus años reproductivos. CD33 y otras variantes protectoras que evitan la neurodegeneración u otras condiciones de salud relacionadas con el envejecimiento pueden haber permitido que las abuelas tengan un mayor impacto en la supervivencia del grupo, dice Varki. Y por eso, parece que tenemos que agradecerle a la gonorrea.