Los procariotas son capaces de aprender a reconocer fagos
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La tecnología CRISPR comúnmente utilizada para la edición del genoma se basó originalmente en mecanismos de defensa bacterianos que surgió para proteger contra los bacteriófagos, aunque su modo de activación ha eludido en gran medida a los científicos. En el curso de la comprensión de este fenómeno, los investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard y el Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro han identificado dos proteínas en los bacteriófagos, los virus que infectan a las bacterias, que activan los sistemas de defensa inmunitaria de las bacterias y las arqueas. El equipo publicó su informe el 12 de agosto en Science.
Esta investigación fue un seguimiento de un estudio de 2020, también en Science, donde los investigadores identificaron varios miles de genes de defensa inmunitaria bacteriana que protegen contra los bacteriófagos. Ambos artículos fueron dirigidos por Alex Gao, un bioquímico de Stanford que fue coautor del nuevo estudio mientras era miembro junior de la Harvard Society of Fellows. Él le dice a The Scientist que él y sus colegas estaban intrigados por la similitud de la arquitectura del gen procariótico con los receptores de reconocimiento de patrones inmunitarios innatos humanos.
En los organismos eucarióticos, Los receptores inmunes son críticos para la defensa del cuerpo. Estos receptores, que están presentes en el sistema inmunitario innato, reconocen patógenos comunes y activan los glóbulos blancos para combatirlos. Los investigadores querían saber si la similitud morfológica entre los sistemas inmunitarios innatos eucariotas y procariotas se extendía a su funcionalidad, y también a los mecanismos moleculares a través de los cuales se activan. Entonces examinaron bacteriófagos para identificar los componentes que desencadenan respuestas inmunitarias bacterianas.
Gao y su equipo diseñaron dos grupos de Escherichia coliuno que contenía ciertos genes inmunitarios y uno que carecía de fragmentos genómicos clonados del colifago PhiV-1 (un bacteriófago que infecta específicamente a las bacterias coliformes) para estudiar el comportamiento de E. coli cuando se infectaron con el virus.
Los investigadores querían saber cómo las infecciones virales activan las proteínas bacterianas STAND antivirales (Avs) que detectan virus en el sistema de defensa procariótico y si había moléculas desencadenantes específicas en el virus responsables de esta actividad. Plantearon la hipótesis de que la coexpresión de las proteínas Avs con los desencadenantes antivirales conduciría a la eliminación de genes virales relevantes y, en última instancia, a la muerte del virus. Con esto en mente, el equipo secuenció el genoma del virus y descubrió que dos genes, los que codifican la subunidad terminal grande y las proteínas portales, fueron atacados y eliminados por las proteínas Avs procarióticas.
El La subunidad terminala grande y la proteína portal son motores biológicos estacionados en las regiones de la cabeza y la cola de los fagos, respectivamente, para ayudar a la transferencia del ADN de los bacteriófagos a su huésped. Estos componentes se conocen colectivamente como proteínas distintivas. El equipo descubrió que, cuando se expresaban conjuntamente, las proteínas Avs se dirigían específicamente y eliminaban los dos genes, lo que provocaba la muerte del bacteriófago. Luego repitieron el proceso para otros 24 tipos de bacteriófagos y encontraron que E. coli lanzó la misma respuesta inmune contra cada uno.
Los genes de defensa son extremadamente versátiles; pueden reconocer el portal correspondiente y la proteína terminasa no solo de un virus sino de un gran panel de virus diferentes, dice Gao. Esto sugiere que no eran sensores individuales sino receptores de reconocimiento de patrones que pueden reconocer el mismo pliegue tridimensional de una proteína objetivo.
Para obtener una imagen completa del mecanismo exacto de la activación inmunitaria , los investigadores analizaron las estructuras 3D de las proteínas Avs y fagos utilizando imágenes crioelectrónicas. Su análisis mostró que la proteína Avs detecta directamente las características estructurales de las proteínas distintivas. También mostró que sus estructuras biológicas se corresponden entre sí, revelando que las proteínas se juntan para formar tetrámeros dentro de las bacterias antes de la activación.
Cada vez está más claro que todos estos sistemas que tienen las bacterias para defenderse contra los virus parecen tener muchas similitudes [con] sus homólogos eucariotas, dice Jacob Bobonis, que estudia los sistemas inmunitarios de bacterias y bacteriófagos en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular, pero no formó parte de este estudio.
Bobonis dice que este es un campo emergente muy importante ya que comprender cómo las bacterias y los virus se comunican entre sí puede ayudar al diseño de virus terapéuticos que podrían atacar bacterias patógenas específicas.