Escaneos de diversos tipos de variantes descubren genes relacionados con el autismo
ARRIBA: ISTOCK.COM, KATIV
Dos de los análisis más grandes de secuencias de ADN de personas con autismo han descubierto genes relacionados con la afección a través de una gama de tipos de variantes. El trabajo, publicado hoy en dos estudios en Nature Genetics, proporciona una imagen más completa de la arquitectura genética de las condiciones y sugiere cómo puede diferir de la de otras condiciones del neurodesarrollo.
Los científicos suelen buscar variantes de novo en secuencias para detectar genes vinculados al autismo. Un enfoque que ha producido aproximadamente 100 genes. Pero las alteraciones en estos genes tienden a tener efectos globales en la cognición y la función cerebral, y las personas que los portan a menudo representan solo una parte del espectro del autismo.
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Creo que hemos estado sesgados en cuanto a los genes que hemos identificado, dice Wendy Chung, profesora de pediatría y medicina en la Universidad de Columbia, quien codirigió uno de los estudios. Para comprender mejor la biología subyacente a la función cerebral, el comportamiento y el autismo, los investigadores deben observar la variación genética en todo el espectro, dice.
Además de las variantes de novo, existen otros tipos, como las variantes heredadas y las grandes duplicaciones o deleciones. de ADN conocidas como variantes del número de copias (CNV) pueden contribuir al autismo. Pero los tamaños de muestra insuficientes han limitado la capacidad de los investigadores para detectar genes fuertemente ligados a la condición a través de este tipo de alteraciones.
Los dos nuevos estudios provienen de colaboraciones internacionales que han acumulado una gran cantidad de datos genéticos. Un análisis considera tanto las variantes de novo como las heredadas para descubrir cinco nuevos genes vinculados al autismo, cuatro de los cuales están vinculados a una menor probabilidad de deterioro cognitivo que cinco genes vinculados al autismo bien establecidos. El otro estudio integra datos sobre cambios de una sola letra en el ADN, pequeñas inserciones o deleciones llamadas indels y CNV para detectar 373 genes relacionados con el autismo y otras afecciones del neurodesarrollo, así como 36 genes que muestran una mayor variación en el autismo.
Juntos, los estudios amplían la lista de genes ampliamente relacionados con el neurodesarrollo, que los investigadores pueden usar para desarrollar trabajos anteriores que tienen como objetivo descubrir cómo los genes se relacionan con condiciones o rasgos específicos, dice Varun Warrier, investigador postdoctoral en Simon Baron-Cohens. laboratorio de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, que no participó en la investigación.
No sabemos muy bien con qué están realmente asociados estos genes, dice Warrier, pero el trabajo apunta hacia diferencias que pueden ayudar Los investigadores desentrañan la heterogeneidad entre las condiciones del neurodesarrollo.
Chung y sus colegas analizaron las secuencias genéticas de más de 42 607 personas con autismo y 79 670 de sus padres y hermanos. El equipo se basó en datos publicados anteriormente de tres proyectos: el Consorcio de Secuenciación del Autismo, MSSNG y la Colección Simons Simplex, así como nuevas secuencias de 35.130 personas recopiladas a través de un registro en línea llamado SPARK. (Al igual que Spectrum, Simons Simplex Collection y SPARK están financiados por la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons, donde Chung también es director de investigación clínica).
Los investigadores utilizaron dos -Aproximación por etapas: Primero se buscaron genes enriquecidos con alteraciones de novo. También definieron 25 conjuntos de genes basados en evidencia genética o funcional existente relevante para el autismo, como genes expresados en neuronas o aquellos predichos por herramientas de aprendizaje automático que están vinculados a la condición. Luego identificaron genes que albergan variantes que las personas autistas heredan con más frecuencia de lo esperado por casualidad dentro de conjuntos de genes que están enriquecidos con variantes raras heredadas con pérdida de función.
En general, el autismo mostró vínculos con variantes de novo en 159 genes y variantes raras heredadas en otros 260 genes. Los genes conocidos relacionados con el autismo y el neurodesarrollo representan alrededor del 70 % de las probabilidades de autismo atribuidas a variantes de novo, encontró el equipo, mientras que estos genes explican menos del 20 % de la probabilidad conferida por variantes hereditarias raras.
Eso significa que es muy valioso identificar nuevos genes de riesgo a través de variantes raras heredadas, dice Yufeng Shen, profesor asociado de biología de sistemas en la Universidad de Columbia, quien codirigió el trabajo.
Otra ronda de estudios estadísticos Las pruebas incorporaron 8,116 muestras adicionales de niños autistas y sus padres, nuevamente en busca de genes enriquecidos con variantes de novo o que albergan alteraciones que se heredan en exceso en el autismo entre 367 genes en cromosomas no sexuales. El análisis también comparó las tasas de variantes de pérdida de función en 15 780 personas autistas y 236 000 controles de la población.
El enfoque descubrió 60 genes fuertemente relacionados con el autismo, incluidos 5 nuevos: ITSN1, SCAF1, HNRNPUL2, MARK2 y NAV3. Los tres primeros genes de esta lista están vinculados al autismo a través de múltiples tipos de variantes. NAV3, sin embargo, está relacionado principalmente con la afección a través de variantes hereditarias raras, informan los investigadores.
Todos los genes nuevos, excepto MARK2 , tienen una modesta efectos, encontraron los investigadores, y las personas autistas que portan variantes en ellos tienen menos probabilidades de tener deterioro cognitivo que las personas que albergan variantes en un conjunto de comparación de cinco genes vinculados al autismo bien establecidos: CHD8, SCN2A, ADNP, FOXP1 y SHANK3. Los genes con efectos modestos pueden estar más estrechamente relacionados con los rasgos centrales del autismo que con el desarrollo del cerebro, dicen los investigadores.
Aunque evaluar la cognición en personas con autismo puede ser un desafío, el estudio es un paso para reflejar mejor la condiciona la complejidad, dice Thomas Bourgeron, profesor de genética en el Instituto Pasteur de París, Francia, que no participó en la investigación. Tener en cuenta el deterioro cognitivo proporciona más matices que simplemente comparar a las personas autistas con los controles. Es un poco más preciso, dice.
En el otro estudio, un equipo codirigido por Michael Talkowski, director del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachusetts en Boston, buscó cambios de una sola letra en ADN y para indeles en secuencias de exoma de 63 237 personas, 20 627 de las cuales tienen autismo.
También utilizaron un método desarrollado hace varios años para detectar CNV en los datos de exoma extraídos de una variedad de repositorios, incluido el Autismo Sequencing Consortium, Simons Simplex Collection, iPSYCH y SPARK y calibraron el enfoque utilizando secuencias de genoma completo de 7165 personas.
En total, ese método arrojó 17 774 CNV raras, heredadas y 662 de novo que abarcan tres o más exones . El equipo utilizó un marco estadístico llamado TADA para combinar la información sobre los CNV, los indeles y los cambios de ADN de una sola letra con una puntuación que mide la tolerancia de los genes a las variantes que alteran su función. Ese proceso reveló 72 genes asociados con el autismo, un aumento significativo con respecto a un estudio anterior que encontró 32 genes vinculados a la afección con el mismo nivel de significación estadística, informaron los investigadores.
Otro análisis que combinó secuencias de personas con autismo y 91.605 personas del estudio Descifrando trastornos del desarrollo 31.058 de los cuales tienen una condición de desarrollo detectó 373 genes relacionados con el neurodesarrollo. Los genes identificados entre las personas con autismo y entre aquellos con otras condiciones de desarrollo se superpusieron, con 70 a 90 por ciento de los genes destacados en ambos grupos.
Evaluar la variación entre 464 genes asociados con cualquiera de las condiciones a través de mutaciones de novo que probablemente afectan La función genética reveló 36 genes que albergan más variación entre las personas con autismo que en las personas con otras condiciones de desarrollo. Otros 82 genes se alteran más comúnmente en personas con condiciones de desarrollo.
Estos resultados brindan una idea de algunos de los genes que podrían contribuir al autismo en comparación con otras condiciones de desarrollo, dice Talkowski. La expresión de genes vinculados a otras condiciones de desarrollo se enriquece en los primeros tipos de células del neurodesarrollo, según un análisis de los datos de expresión génica de una sola célula del cerebro en desarrollo. Los genes predominantemente asociados con el autismo, por el contrario, se expresan en gran medida en las neuronas en maduración.
Los hallazgos son interesantes, dice Warrier, pero los niños con otras afecciones del desarrollo pueden tener autismo no diagnosticado o coexistente, y viceversa. Estos no son compartimentos estancos, dice, y una mejor caracterización de las personas en cada grupo puede ayudar a vincular los genes con rasgos distintos, lo cual es un desafío continuo en el campo.
Talkowski también señala que las dos condiciones son difícil de desenredar. Los genes que están vinculados al autismo frente a otras condiciones del neurodesarrollo pueden cambiar a medida que continúa la investigación, dice. No obstante, a medida que haya más datos disponibles, el estudio proporciona un marco para comprender mejor cómo los genes y las clases de variantes contribuyen a diversas condiciones y rasgos del neurodesarrollo.
Este artículo se publicó originalmente en Spectrum , el sitio líder en noticias de investigación sobre el autismo.