Desarrollo de un nuevo modelo de cáncer gástrico: Identificación de células madre de cáncer gástrico
A. Un controlador Cldn18-IRES-CreERT2 que introduce selectivamente mutaciones en el epitelio gástrico de ratón. Los investigadores desarrollaron un nuevo modelo de ratón (C18-ATK) que reproduce el cáncer gástrico metastásico humano mediante la combinación de mutaciones Wnt con Kras o Trp53 notificadas en el cáncer gástrico humano. Este modelo de ratón reproduce con precisión el cáncer gástrico avanzado humano y puede ser un excelente modelo para la investigación del cáncer gástrico. B. Modelos de trasplante ortotópico que utilizan organoides de cáncer gástrico establecidos a partir de tejido de cáncer gástrico de ratones C18-ATK. Mediante el uso de estos modelos de trasplante, el tiempo necesario para el análisis se puede acortar significativamente y se hace posible el análisis a gran escala y de alta calidad. C. La combinación de la eliminación de células madre de cáncer gástrico Lgr5+ y un medicamento contra el cáncer, 5-fluorouracilo, suprimió significativamente la progresión del cáncer gástrico. Se sugirió que se podría desarrollar un tratamiento innovador para el cáncer gástrico avanzado dirigiéndose a las células cancerosas gástricas Lgr5+ que también están presentes en el cáncer gástrico humano. Crédito: Universidad de Kanazawa
Los investigadores han logrado establecer un modelo de ratón que desarrolla cáncer gástrico muy parecido al cáncer gástrico humano avanzado. Usando este modelo, han descubierto células madre de cáncer gástrico, es decir, células de cáncer gástrico Lgr5+, esenciales para el desarrollo, mantenimiento y metástasis del cáncer. El estudio proporciona un sistema experimental que permite un análisis detallado del cáncer gástrico altamente maligno y se espera que conduzca al desarrollo de un tratamiento innovador para el cáncer gástrico humano avanzado.
En Japón, cada año se diagnostica cáncer a cerca de un millón de personas. El cáncer gástrico es la tercera causa principal de muerte por cáncer, con más de 40.000 japoneses muriendo anualmente. La quimioterapia con medicamentos contra el cáncer se usa para el cáncer gástrico avanzado, pero aún no existe un tratamiento completamente efectivo. Una de las razones es que no existen modelos de ratón que puedan reproducir el desarrollo y la transformación maligna del cáncer gástrico humano in vivo. Por lo tanto, incluso ahora, los mecanismos del desarrollo del cáncer gástrico y la transformación maligna no se comprenden completamente y no se han establecido tratamientos efectivos para el cáncer gástrico maligno.
Recientemente, se ha sugerido la existencia de células madre cancerosas como uno de las causas de la farmacorresistencia que presenta el cáncer maligno. Las células madre cancerosas tienen multipotencia y capacidad de autorrenovación. Incluso si las células cancerosas circundantes desaparecen después de la quimioterapia, las células madre sobreviven, regeneran las células cancerosas y hacen que el cáncer reaparezca. Sin embargo, hasta ahora no se ha establecido de manera inequívoca la existencia de células madre del cáncer y, por lo tanto, no se ha realizado un análisis detallado de las células madre del cáncer gástrico.
Por lo tanto, para el desarrollo de tratamientos efectivos para el cáncer gástrico maligno, es necesario es esencial dilucidar los mecanismos de malignidad que causan la invasión y la metástasis in vivo mediante el establecimiento de un modelo de ratón que imite de cerca el cáncer gástrico humano, teniendo en cuenta las características de las células madre del cáncer gástrico presentes en el tejido del cáncer gástrico, incluida su interacción con el microambiente circundante.
El presente estudio fue realizado por un equipo de investigación internacional compuesto por científicos de la División de Biología de Células Madre Epiteliales, Instituto de Investigación del Cáncer, Universidad de Kanazawa y científicos de A*Star, Singapur. El equipo de investigación estableció recientemente ratones Cldn18-IRES-CreERT2 que podrían inducir mutaciones selectivamente en el epitelio gástrico. Al cruzarlos con ratones que podrían inducir mutaciones en un gen de señalización WNT y un gen de señalización RAS o gen Trp53 (como se informa en la base de datos de cáncer gástrico TCGA), el equipo logró desarrollar un nuevo modelo de ratón con cáncer gástrico que podría reproducir el cáncer gástrico metastásico humano. cáncer. Al comparar y analizar en detalle los tejidos de cáncer gástrico generados en estos ratones y los tejidos de cáncer gástrico de los pacientes, se confirmó que las características y expresiones génicas observadas en el cáncer gástrico avanzado humano se reproducían con precisión. Esto indica que su modelo de ratón de cáncer gástrico recientemente establecido puede ser un recurso invaluable para la investigación básica y preclínica sobre el cáncer gástrico. Además, mediante el trasplante ortotópico de organoides establecidos a partir de tejido de cáncer gástrico de ratón en el estómago del ratón, el equipo ha desarrollado un modelo de trasplante ortotópico que reproduce el proceso metastásico del cáncer gástrico y permite un análisis rápido y a gran escala con alta reproducibilidad.
A través de un análisis detallado con estos modelos, el equipo descubrió que las células de cáncer gástrico que expresan el gen Lgr5, conocido como gen diana para la señalización de Wnt, desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión del cáncer gástrico. Además, al investigar la contribución de las células de cáncer gástrico Lgr5+ a la metástasis del cáncer gástrico usando un fármaco que elimina las células de cáncer gástrico Lgr5+ in vivo, han revelado que las células de cáncer gástrico Lgr5+ son, de hecho, células madre del cáncer gástrico esenciales para la metástasis del cáncer gástrico. Además, han aclarado que la progresión y la metástasis del cáncer gástrico se pueden suprimir de forma eficaz in vivo mediante el uso de un fármaco contra el cáncer, el 5-fluorouracilo, en combinación con la eliminación de las células madre del cáncer gástrico Lgr5+.
Este estudio ha revelado que las células madre del cáncer gástrico Lgr5+ desempeñan un papel importante en el desarrollo, la progresión y la metástasis del cáncer gástrico. Además, se ha aclarado que el efecto sinérgico de un fármaco anticancerígeno y la eliminación de células madre del cáncer gástrico pueden suprimir significativamente la progresión y la metástasis del cáncer gástrico. Los resultados sugieren una gran importancia clínica para el desarrollo de un método terapéutico dirigido a las células de cáncer gástrico Lgr5+ que también están presentes en el tejido de cáncer gástrico humano. Además, los nuevos modelos de ratones con cáncer gástrico que el equipo ha establecido pueden ser aplicables a la elucidación del mecanismo de desarrollo, progresión y metástasis del cáncer gástrico, la detección de nuevos agentes diagnósticos y terapéuticos y la investigación preclínica. Otros estudios podrían servir para desarrollar un tratamiento eficaz para el cáncer gástrico metastásico al dirigirse a las células madre del cáncer gástrico.
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Novedades en el tratamiento y la investigación del cáncer gástrico Más información: A. Fatehullah et al, Un grupo similar a células madre Lgr5+ residente en tumores impulsa el establecimiento y la progresión de cánceres gástricos avanzados, Nature Cell Biology (2021). DOI: 10.1038/s41556-021-00793-9 Información de la revista: Nature Cell Biology
Proporcionado por la Universidad de Kanazawa Cita: Desarrollo de un nuevo modelo de cáncer gástrico: Identificación de células madre del cáncer gástrico (22 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-gastric-cancer-identification-stem-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.