Reversión terapéutica de la enfermedad de Huntington mediante siRNA autoensamblados in vivo
Un montaje de tres imágenes de neuronas estriatales individuales transfectadas con una versión de la huntingtina asociada a la enfermedad, la proteína que causa la enfermedad de Huntington. Los núcleos de las neuronas no transfectadas se ven en el fondo (azul). La neurona en el centro (amarillo) contiene una acumulación intracelular anormal de huntingtina llamada cuerpo de inclusión (naranja). Crédito: Wikipedia/ Licencia Creative Commons Attribution 3.0 Unported
En un nuevo estudio publicado en Brain, el profesor Xi Chen de la Universidad de Nanjing y el profesor Zhong Pei de la Universidad Sun Yat-sen informan sobre la reversión terapéutica de la enfermedad de Huntington mediante la autoevaluación in vivo. ARNsi ensamblados.
La enfermedad de Huntington es causada por una expansión repetida de CAG en el exón 1 del gen de la huntingtina (HTT) que conduce a la expresión de la proteína mutante HTT (mHTT). La proteína mHTT se agrega en cuerpos de inclusión intracelulares para inducir la muerte neuronal principalmente en la corteza y el cuerpo estriado. Aunque el origen genético de la enfermedad de Huntington se reconoce desde hace más de 20 años, no existe un tratamiento que pueda curar o retrasar el curso de esta enfermedad.
Recientemente, los enfoques terapéuticos basados en oligonucleótidos que utilizan ARN de interferencia pequeños (siARN) y oligonucleótidos antisentido (ASO) han brindado resultados terapéuticos prometedores en la reducción del mHTT tóxico en estudios preclínicos, pero quedan algunos desafíos importantes por superar para aprovechar todo el potencial de la terapia con oligonucleótidos en la enfermedad de Huntington.
Por ejemplo, los oligonucleótidos deben administrarse directamente en el cerebro o en el líquido cefalorraquídeo a través de estrategias invasivas; sin embargo, los oligonucleótidos estaban mal distribuidos en el cuerpo estriado, una estructura cerebral profunda que es la estructura cerebral más gravemente afectada en la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, se necesita una estrategia de administración conveniente, eficaz y segura para mejorar la distribución cerebral profunda y la captación neuronal de los oligonucleótidos terapéuticos.
En este estudio, el grupo de investigación conjunto diseñó circuitos de biología sintética para reprogramar hígados de ratones para dirigir la síntesis y el autoensamblaje de mHTT siRNA en exosomas secretores y facilitar la entrega de mHTT siRNA encerrados en exosomas a la corteza y el cuerpo estriado.
El valor terapéutico de esta estrategia se confirmó mediante el silenciamiento eficiente de la proteína mHTT y la eliminación de agregados tóxicos en la corteza y el cuerpo estriado, lo que mejoró los déficits conductuales y la neuropatología estriatal y cortical en tres modelos de ratón con enfermedad de Huntington. En general, este estudio establece una estrategia conveniente, eficaz y segura para el autoensamblaje de siRNA in vivo que puede proporcionar un beneficio terapéutico significativo para la enfermedad de Huntington.
La importancia científica de estos hallazgos se destaca a continuación:
(1) Los circuitos de biología sintética se formaron como plásmidos de ADN desnudo y se administraron simplemente mediante inyección iv; luego, mHTT siRNA fue producido espontáneamente por células hepáticas y transferido a través del sistema de circulación de exosomas. Este diseño toma prestadas las pequeñas maquinarias de transporte y ensamblaje de ARN del propio cuerpo y evita los procedimientos invasivos y las preocupaciones de seguridad asociadas con las técnicas de administración convencionales, lo que puede abrir nuevas vías para el tratamiento futuro de la enfermedad de Huntington.
(2) Este El estudio sentó las bases para la propagación de siRNA a las regiones profundas del cerebro para contrarrestar la agregación de proteínas tóxicas. Dado que la agregación de proteínas es el sello distintivo de muchas enfermedades neurodegenerativas, se espera que los siRNA autoensamblados in vivo aceleren el desarrollo de terapias para otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
(3) La mayoría de los sintéticos los circuitos biológicos se despliegan en microbios o líneas celulares inmortalizadas. Este estudio reprogramó los hígados del huésped para realizar comportamientos definidos por el usuario, lo que permitió un control preciso de la distribución de siRNA y la expresión del gen objetivo en el complejo y dinámico entorno in vivo. Esta estrategia innovadora va más allá del paradigma de las aplicaciones actuales de la biología sintética en biomedicina.
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La tercera generación del sistema de administración de ARNip hace que la terapia con ARNi sea factible Más información: Li Zhang et al, Therapeutic reversal of Huntington’s disease by in vivo self-assembly siRNAs, Brain ( 2021). DOI: 10.1093/brain/awab354 Información del diario: Cerebro
Proporcionado por la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Nanjing Cita: Reversión terapéutica de la enfermedad de Huntington mediante autoensamblaje in vivo siRNAs (22 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-therapeutic-reversal-huntington-disease-vivo.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.