Nueva información sobre los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo de la insuficiencia cardíaca
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La insuficiencia cardíaca, que a menudo es el resultado final de varias enfermedades cardiovasculares, tiene un mal pronóstico. Se sabe que las anomalías en la regulación del ion calcio intracelular de los cardiomiocitos están profundamente implicadas en la patología que altera la contracción y relajación del miocardio.
La enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte en todo el mundo y la insuficiencia cardíaca representa la mayor proporción de enfermedades cardíacas. Con una sociedad que envejece, se espera que aumente el número de pacientes con insuficiencia cardíaca. A pesar de los recientes avances en el tratamiento, la insuficiencia cardíaca sigue siendo una enfermedad de mal pronóstico. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de identificar nuevos objetivos terapéuticos y desarrollar nuevos métodos terapéuticos aclarando el mecanismo que subyace a la aparición y progresión de la insuficiencia cardíaca.
La regulación de los iones de calcio en las células miocárdicas implica canales de calcio de tipo L ( LTCC), que permiten que los iones de calcio pasen del exterior al interior de las células y permiten la movilización de iones de calcio a través del receptor de rianodina 2 (RyR2) del retículo sarcoplásmico miocárdico (RS), que almacena iones de calcio en la célula. Se sabe que la conexión entre LTCC y SR en la estructura de la membrana llamada túbulo T presente en el miocardio es importante para la contracción miocárdica normal.
En la insuficiencia cardíaca, estos mecanismos de reclutamiento de iones de calcio funcionan de manera anormal, como a través de la disminución de la actividad de LTCC en los túbulos T, el aumento de la actividad de LTCC en otras membranas celulares superficiales y la proteína quinasa II dependiente de calmodulina de calcio (CaMKII). Se sabe que la señalización patológica de calcio se activa para provocar la fosforilación de RyR2 en SR y alterar su función normal. Los mecanismos moleculares detallados involucrados en la formación de estas patologías no habían sido resueltos previamente.
En un nuevo estudio, el profesor asistente Yasuaki Nakagawa, Departamento de Ciencias Cardiovasculares, Facultad de Medicina de la Universidad de Kyoto; El profesor Koichiro Kuwahara, Departamento de Ciencias Cardiovasculares, Universidad de Shinshu, y el Profesor Mitsuhiko Yamada, Departamento de Farmacología Molecular, Universidad de Shinshu, con investigadores de la Universidad de Michigan y la Universidad de Juntendo, encontraron que la supresión de la expresión de GNAO1, un gen regulado por el represor transcripcional NRSF y mostrando regulación positiva en corazones disfuncionales, mejora su patología en múltiples modelos de insuficiencia cardíaca en ratones; y, por el contrario, la sobreexpresión de GNAO1 en el miocardio causa disfunción cardíaca.
Además, como mecanismo por el cual GNAO1 está involucrado en la insuficiencia cardíaca, la expresión mejorada de la proteína Go codificada por GNAO1 aumenta la actividad de LTCC en la membrana celular de la superficie del miocardio, lo que activa la vía de señalización patológica del calcio en los cardiomiocitos y conduce a la disfunción cardíaca. El grupo aclaró que la regulación positiva de Go en el miocardio debido al estrés patológico está involucrada en la progresión de la insuficiencia cardíaca. Se espera que esto sea útil para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para la insuficiencia cardíaca. Los resultados de este estudio se publicaron en línea en la revista académica Circulation Research el 8 de diciembre de 2021.
Al centrarse en los genes cuya expresión se regula al alza en el corazón dentro de la insuficiencia cardíaca, el profesor Kuwahara había descubierto previamente la importancia de el factor silenciador restrictivo de neuronas represor transcripcional (NRSF) como un factor que controla la expresión de estos genes (Kuwahara K, et al, EMBO Journal 2003). A través del análisis de ratones knockout para NRSF específicos para el miocardio y ratones con sobreexpresión de NRSF mutantes supresores dominantes específicos para el miocardio, ambos con insuficiencia cardíaca, el grupo encontró que GNAO1, un gen regulado por NRSF, está regulado al alza en el ventrículo de estos ratones. Se confirmó que la supresión de la expresión de GNAO1 por parte de ratones knockout mejora la condición patológica en ratones modelo de insuficiencia cardíaca múltiple, incluidos los ratones anteriores y, por el contrario, la sobreexpresión de GNAO1 en el miocardio es suficiente para causar disfunción cardíaca.
La Los investigadores aclararon que el aumento de la expresión de Go en el miocardio debido al estrés patológico juega un papel importante en la progresión de la disfunción cardíaca y la insuficiencia cardíaca. El mecanismo es que el aumento de la expresión de Go aumenta la actividad localizada de los canales de calcio de tipo L en el sarcolema de la superficie del miocardio, lo que activa la vía de señalización del calcio patológico en las células del miocardio y, posteriormente, interrumpe la constancia de la regulación de los iones de calcio.
Esta investigación aclaró un mecanismo novedoso detrás de la progresión de la insuficiencia cardíaca y promueve la comprensión de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, que está aumentando rápidamente debido al envejecimiento de la sociedad. Este estudio también puede conducir al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos para la insuficiencia cardíaca dirigidos a Go, que sigue siendo un síndrome de enfermedad con mal pronóstico.
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La proteína de las células cardíacas podría conducir a nuevos tratamientos para la insuficiencia cardíaca y la recuperación Más información: Hideaki Inazumi et al, NRSF-GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca 2+ Investigación de la homeostasis y la circulación (2021). DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318898 Información de la revista: Circulation Research
Proporcionado por la Universidad de Kyoto Cita: Nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo de la insuficiencia cardíaca (2021, 21 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-insight-molecular-mechanisms-underlying-heart.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.