Identificación de una nueva combinación de fármacos para el cáncer de hígado a través de la pantalla CRISPR-Cas9
Crédito: Universidad de Hong Kong
Un equipo de investigación de la Facultad de Medicina LKS de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) ha reutilizado con éxito un fármaco aprobado, ifenprodil, un vasodilatador, que se utilizará en combinación con el fármaco de primera línea sorafenib aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (HCC). Este estudio aprovechó su plataforma de detección CombiGEM-CRISPR v2.01 para acelerar la búsqueda entre las muchas combinaciones posibles de medicamentos para inhibir los objetivos farmacológicos en el genoma para tratar el CHC. Los hallazgos ahora se publican en Cancer Research.
El cáncer de hígado es el sexto cáncer más común y la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. A pesar de la prometedora respuesta inicial a las terapias dirigidas molecularmente, los tumores a menudo son susceptibles de desarrollar resistencia a los medicamentos. No es una excepción para el sorafenib, el pilar del tratamiento para el CHC, y las opciones de tratamiento disponibles son muy limitadas. La combinación de medicamentos es una estrategia para ampliar las opciones de tratamiento del cáncer a fin de reducir el riesgo de resistencia a los medicamentos y de recaída del tumor que a menudo surge en el tratamiento independiente. La simplicidad y precisión de CRISPR-Cas9, que utiliza ácidos ribonucleicos (ARN) guía para eliminar cualquier gen en el genoma, lo convierte en una excelente herramienta para identificar objetivos para el descubrimiento y desarrollo de fármacos potenciales.
Utilizando la plataforma de detección de CombiGEM-CRISPR v2.0 para generar knockouts de genes multiplexables, este estudio caracterizó rápidamente la supervivencia de las células cancerosas después de knockouts genéticos duales en un conjunto de células vinculadas con códigos de barras de ADN que especifican los tipos de alteraciones genéticas que portan. En lugar de usar una matriz de detección de drogas convencional que requiere el manejo de numerosos pocillos múltiples independientes, esta plataforma solo requiere una configuración experimental simple, ya que la cantidad de códigos de barras de ADN transportados por una gran población de células cultivadas en el mismo plato de cultivo podría contarse en un gran volumen. a través de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento. A través de la detección de genes y sus combinaciones, a partir de los cuales los aciertos se pueden traducir directamente en combinaciones de medicamentos utilizando medicamentos existentes, se podrían descubrir y reutilizar medicamentos no convencionales y combinaciones de medicamentos para tratar el cáncer.
A través de una pantalla combinatoria CRISPR-Cas9 Centrándose en un conjunto de objetivos farmacológicos cuyas expresiones están reguladas al alza en las células madre del cáncer de CHC, el equipo de investigación de HKUMed identificó dos combinaciones que albergan un objetivo común conocido como NMDAR1 y sus objetivos emparejados son dos quinasas (FLT4 y FGFR3) de las cuales sus correspondientes inhibidor de drogas es el sorafenib de primera línea. Específicamente, la ablación genética de las combinaciones de genes identificados inhibe el crecimiento y la capacidad de autorrenovación de las células de HCC. Basado en la base de datos The Cancer Genome Atlas, el equipo de investigación también reveló la importancia clínica de NMDAR1 en HCC, donde los pacientes con CHC con un bajo nivel de expresión de NMDAR1 muestran mejores resultados de supervivencia.
El equipo también reveló el efecto de inhibición mejorado de la combinación de fármacos correspondiente y sus mecanismos moleculares subyacentes. La coadministración de ifenprodil y sorafenib redujo notablemente el crecimiento celular y la troncalidad en múltiples líneas celulares de HCC, organoides derivados de pacientes y modelos de xenoinjertos tumorales. Además, el equipo también demostró que la regulación al alza de la respuesta de la proteína desplegada, la activación de la detención del ciclo celular y la regulación a la baja de los genes asociados con la señalización y la troncalidad de WNT podrían explicar los efectos mejorados de la combinación de fármacos.
Ifenprodil se ha utilizado como vasodilatador en países como Japón y Francia con antecedentes de seguridad conocidos en humanos. Combinado con la primera línea de sorafenib, el equipo de investigación de HKUMed ha demostrado con éxito que este régimen de dos fármacos suprime profundamente el crecimiento y la capacidad de autorrenovación de las células de HCC.
«La reutilización exitosa de fármacos ahorra el costo y el tiempo que de otro modo necesario para desarrollar nuevos agentes terapéuticos con un perfil de eficacia y seguridad inciertos. También aumenta la posibilidad de que los hallazgos se traduzcan clínicamente del laboratorio a la cabecera, ya que la combinación de fármacos identificada podría probarse fácilmente en ensayos futuros para tratar el CHC. Nuestro trabajo ha identificado un combinación de fármacos potencialmente útil para ser probada más a fondo para el tratamiento de pacientes con CHC a partir de fármacos aprobados, lo que posiblemente podría salvar o prolongar la vida de los pacientes», dijo la Dra. Stephanie Ma, profesora asociada de la Facultad de Ciencias Biomédicas, HKUMed, quien codirigió del estudio.
«La aplicación de la plataforma CombiGEM-CRISPR v2.0 ha ampliado nuestro alcance en la búsqueda de combinaciones efectivas de objetivos accionables y aprobación /reutilicé medicamentos para el HCC de una manera rápida y sencilla, y podría extenderse a otros tipos de cáncer y enfermedades», agregó el Dr. Alan Wong Siu-lun, profesor asistente de la Facultad de Ciencias Biomédicas, HKUMed, quien codirigió la investigación.
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El enfoque de las pruebas de fármacos descubre una combinación eficaz para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas Más información: Feng Xu et al, A Combinatorial CRISPRCas9 Screen Identifies Ifenprodil as a Adjunct to Sorafenib for Liver Cancer Tratamiento, Investigación del Cáncer (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1017 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por la Universidad de Hong Kong Cita: Identificación de una nueva combinación de fármacos para cáncer de hígado a través de la pantalla CRISPR-Cas9 (2021, 20 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-drug-combo-liver-cancer-crispr-cas9.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.