Cómo el sistema inmunitario construye la memoria a largo plazo
Con un sistema inmunitario saludable, la infección hace que las células T foliculares CD4+ (azul) y las células B inmaduras (roja), dos tipos de glóbulos blancos, formen una estructura temporal llamada germen centro (verde) en los órganos del sistema inmunológico. Células de bazo extraídas de un ratón sano (izquierda) y un ratón genéticamente modificado para carecer de la enzima TBK1 solo en las células B (derecha) muestran que TBK1 es esencial para la formación normal del centro germinal durante una infección de malaria. Crédito: Michelle SJ Lee, Creative Commons By Attribution No Derivatives, creativecommons.org/licenses/by-nd/4.0/
Expertos en Japón han identificado una parte fundamental de la memoria a largo plazo del sistema inmunitario, proporcionando un nuevo detalle útil en la búsqueda de diseñar mejores vacunas para enfermedades, que van desde COVID-19 hasta malaria. La investigación, publicada en Journal of Experimental Medicine, revela un nuevo papel para la enzima TBK1 en la decisión del destino de las células B de memoria del sistema inmunitario.
El sistema inmunitario está formado por muchos tipos de células, pero los dos tipos relevantes para este proyecto de investigación de la Universidad de Tokio son los glóbulos blancos llamados linfocitos T auxiliares foliculares CD4+ y linfocitos B. Después de que el cuerpo reconoce una infección, las células T auxiliares foliculares liberan señales químicas que hacen que las células B inmaduras aprendan y recuerden qué patógenos atacar. Este proceso de señalización de células T a B y entrenamiento de células B ocurre dentro de una estructura celular temporal llamada centro germinal en órganos del sistema inmunológico, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y las amígdalas. Las células B de memoria desarrolladas dentro del centro germinal memorizan un patógeno la primera vez que lo infecta y luego, si alguna vez vuelve a entrar en su cuerpo, las células B de memoria maduras y entrenadas lo atacan induciendo la producción de anticuerpos antes de que el patógeno pueda multiplicarse, salvándolo de sentirse enfermo por segunda vez.
«Un objetivo de la vacunación es producir células B de memoria de alta calidad para la producción de anticuerpos de larga duración», dijo la profesora asistente del proyecto Michelle SJ Lee del Instituto de Ciencias Médicas de UTokyo, primera autora de la publicación reciente. .
«Hay muchos factores a considerar al diseñar vacunas para una inmunidad duradera, por lo que no debemos centrarnos únicamente en el centro germinal. Pero si no tiene un centro germinal funcional, entonces será muy susceptible a la reinfección», dijo Lee.
Sin embargo, no hay límite para la cantidad de veces que puede ser picado por mosquitos y reinfectarse con el parásito de la malaria. De alguna manera, los parásitos de la malaria escapan a las células B de memoria. Aunque es más probable que los niños mueran de paludismo que los adultos, algunas personas pueden enfermarse gravemente a pesar de cualquier cantidad de infecciones previas de paludismo.
Esta capacidad del parásito para prevenir y evadir las células B efectivas es lo que hace que el paludismo sea un patógeno interesante para el profesor Cevayir Coban, quien dirige la División de Inmunología de la Malaria en el Instituto de Ciencias Médicas de UTokyo y es el último autor del artículo de investigación con Lee y colaboradores en la Universidad de Osaka.
«Queremos entender el fundamentos de la respuesta inmunitaria natural. Cualquier cosa que hagamos debe apuntar a beneficiar eventualmente a los pacientes con malaria», dijo Coban. «La pandemia de COVID-19 atrajo la atención mundial sobre las enfermedades infecciosas y el interés en el diseño de vacunas, por lo que tenemos la oportunidad de renovar el enfoque en enfermedades desatendidas como la malaria», continuó.
Actividad normal de la enzima TBK1 en un tipo de glóbulos blancos llamados células B es esencial para la formación de la memoria a largo plazo en el sistema inmunológico. Los investigadores de UTokyo trabajaron con ratones sanos (Wildtype, mitad superior de la imagen) y ratones genéticamente modificados para que carecieran de TBK1 solo en sus células B (TBK1 deficiente, mitad inferior de la imagen). Cuando los ratones sanos se infectaron con el parásito de la malaria transmitido por mosquitos, TBK1 reduce la actividad de los genes que bloquean el desarrollo de las células B, lo que les permite convertirse en células B de memoria maduras. Las células B de los ratones deficientes en TBK1 permanecen inmaduras, lo que significa que si los ratones sobreviven a su primera infección por paludismo, sus sistemas inmunológicos no conservan la memoria a largo plazo del parásito y son extremadamente vulnerables a una infección por paludismo repetida. Crédito: Michelle SJ Lee, Creative Commons By Attribution No Derivatives, publicado por primera vez en Journal of Experimental Medicine, creativecommons.org/licenses/by-nd/4.0/
Durante muchos años, la comunidad científica ha identificado una amplia gama de funciones para la molécula TBK1, una enzima que puede alterar la actividad de los genes u otras proteínas mediante la adición de etiquetas químicas, a través de un proceso llamado fosforilación. TBK1 tiene funciones bien conocidas en la inmunidad antiviral. Sin embargo, ningún grupo de investigación había relacionado TBK1 con el destino de las células B y el centro germinal.
Los investigadores modificaron genéticamente ratones que tenían genes TBK1 no funcionales solo en tipos específicos de células, principalmente células B o células T CD4+. Esta desactivación de TBK1 específica del tipo de célula da a los investigadores una idea más clara de lo que está haciendo un gen con muchas funciones en diferentes células del cuerpo. Coban, Lee y sus colegas infectaron estos ratones modificados y ratones adultos sanos con el parásito de la malaria, observaron su salud y luego examinaron muestras de sus bazos y ganglios linfáticos.
Las imágenes microscópicas revelaron que los centros germinales solo se forman en ratones que tienen TBK1 funcional en sus células B. Los ratones sin TBK1 en sus células B tenían más probabilidades de morir y murieron antes a causa de la infección por malaria que sus compañeros normales. Experimentos adicionales demostraron que los pocos ratones que sobrevivieron a la malaria sin TBK1 en sus células B pudieron usar otros tipos de respuestas inmunitarias, pero pueden volver a infectarse.
Sin embargo, eliminar TBK1 solo del auxiliar folicular CD4+ Las células T no tuvieron efecto en los centros germinales ni en cómo les fue a los ratones con una infección de malaria.
Un análisis posterior confirmó que sin TBK1, muchas proteínas en las células B inmaduras tenían una fosforilación anormal en comparación con las células B inmaduras normales. Para diferentes genes, la fosforilación anormal puede causar aumentos o disminuciones anormales en la actividad. Los investigadores sospechan que en las células B, la actividad de TBK1 actúa como un interruptor de apagado para ciertos genes, esencialmente desactivando genes que atrapan a las células B en su estado inmaduro.
«Esta es la primera vez que se demuestra que TBK1 es esencial en las células B para formar los centros germinales y producir anticuerpos maduros de alta calidad», dijo Lee.
Los investigadores tienen la esperanza de que eventualmente, con un conocimiento más fundamental sobre los misterios restantes del sistema inmunitario, las futuras vacunas puedan estar diseñado para producir una inmunidad más duradera, potencialmente sin necesidad de múltiples dosis de vacuna. Sin embargo, el diseño de vacunas siempre será complicado por las cualidades únicas de cada patógeno y sus versiones mutadas, especialmente en el caso de patógenos que evolucionan rápidamente como el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.
» Por ahora, al menos podemos decir que una vacuna eficaz diseñada para producir una inmunidad protectora duradera no debería reducir la actividad de TBK1 en las células B», dijo Coban.
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Las células B necesitan la ayuda de otras células de memoria para defenderse de los virus crónicos Más información: Michelle Lee et al, Journal of Experimental Medicine (2021). DOI: 10.1084/jem.20211336 Información de la revista: Journal of Experimental Medicine
Proporcionado por la Universidad de Tokio Cita: Cómo el sistema inmunitario construye la memoria a largo plazo (2021 , 15 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-inmune-long-term-memory.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.