El avance de la terapia génica podría revertir una causa genética común de la pérdida auditiva

Esta micrografía electrónica de barrido muestra las células ciliadas externas sensoriales, que son necesarias para la amplificación coclear y la audición normal. La imagen de la izquierda muestra una célula ciliada sensorial desorganizada del oído interno de un ratón con una mutación en el gen Strc; como resultado, a la célula le faltan enlaces de andamiaje proporcionados por la proteína estereocilina. Una célula ciliada vecina, a la derecha, tomó el vector de terapia génica dual-AAV y restableció su organización normal. Las flechas rojas señalan los enlaces cruzados de estereocilina restaurados, que levantan las microvellosidades de las células ciliadas en haces organizados que pueden contactar la membrana tectorial suprayacente y detectar vibraciones sonoras. Crédito: Carl Nist-Lund, Holt/Gloc Lab, Boston Childrens Hospital

La pérdida auditiva se ha relacionado con mutaciones en al menos 100 genes diferentes, pero hasta el 16 por ciento de la pérdida auditiva genética se puede atribuir a un solo gen, STRC , la segunda causa genética más común. Una técnica de terapia génica pionera en su tipo desarrollada en el Boston Children’s Hospital reemplazó con éxito la proteína mutada, la estereocilina, en el oído interno y revirtió la pérdida auditiva severa en ratones a veces a niveles normales de audición. Los hallazgos se publicaron el 15 de diciembre en la revista Science Advances.

La técnica también podría usarse en otras situaciones en las que el gen terapéutico es muy grande, dice Jeffrey Holt, Ph.D., científico de los departamentos de Otorrinolaringología y Neurología del Boston Children’s e investigador principal del estudio.

El equipo probará ahora si la técnica funciona con el gen de la estereocilina humana y lo probará en células del oído interno humano en un plato, derivadas de pacientes con pérdida auditiva STRC. Si la terapia génica restaura la función auditiva a nivel de tejido, Holt espera solicitar permiso a la FDA para probarla en humanos.

Restablecimiento del contacto

Para que los sonidos se escuchen, el cabello sensorial las células del oído interno deben hacer contacto con la membrana tectorial del oído, que vibra en respuesta al sonido, y luego convertir estas vibraciones en señales enviadas al cerebro. La proteína estereocilina actúa como un andamio, ayudando a que las microvellosidades de las células pilosas se mantengan juntas en un paquete organizado, de modo que sus puntas puedan tocar la membrana.

«Si la estereocilina está mutada, no tienes ese contacto , por lo que las células ciliadas no se estimulan adecuadamente», dice Holt. «Pero lo que es más importante, las células ciliadas siguen siendo funcionales, por lo que son receptivas a la terapia génica. Creemos que esto brindará una amplia ventana de oportunidad para el tratamiento, desde bebés hasta adultos con pérdida auditiva».

Creación de un nuevo tipo de terapia génica

Para generar un gen de estereocilina saludable, el equipo utilizó un virus adenoasociado (AAV) sintético que es eficaz para atacar las células ciliadas.

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«El desafío al que nos enfrentamos fue que el gen de la estereocilina es demasiado grande para encajar en el vector de la terapia génica», dice Holt. «El gen tiene una longitud de aproximadamente 6200 pares de bases de ADN, pero el AAV solo tiene una capacidad de 4700 pares de bases».

Olga Shubina-Oleinik, Ph.D., la primera autora del estudio, ideó un solución: dividió el gen Strc del ratón en dos y colocó las dos mitades en dos AAV separados. Luego usó una técnica existente llamada recombinación de proteínas, donde dos mitades de una proteína se encuentran y se conectan. Pero en este caso, no funcionó.

«Luego nos dimos cuenta de que el comienzo de la proteína tiene un tramo corto de aminoácidos que actúa como una ‘dirección’, dirigiendo la proteína a su lugar adecuado en la celda», dice Shubina-Oleinik. «Cuando dividimos la proteína por la mitad, nos dimos cuenta de que la mitad tenía la señal, pero la otra mitad no, por lo que es posible que las mitades no terminen en el mismo lugar».

Cuando agregaron la señal a ambas mitades de la proteína, las dos mitades se unieron con éxito. Los investigadores encontraron una restauración robusta de la proteína estereocilina de longitud completa en los ratones y mechones de cabello de apariencia normal que pudieron ponerse en contacto con la membrana tectoria.

Restauración auditiva

Los investigadores usaron dos tipos de pruebas de audición: una similar a las pruebas de audición que se usan en bebés, y una prueba que usa electrodos en el cuero cabelludo para medir las respuestas auditivas del tronco encefálico a un rango de frecuencias e intensidades de sonido. En las pruebas, se encontró que los ratones eran mucho más sensibles a los sonidos sutiles y mostraron una amplificación coclear mejorada: la capacidad de amplificar los sonidos suaves, atenuar la respuesta a los sonidos fuertes y discriminar entre sonidos de diferentes frecuencias con mayor precisión. En algunos ratones, la audición se restableció a niveles normales.

«Los resultados fueron notables y son el primer ejemplo de restauración de la audición mediante el uso de terapia génica de doble vector para atacar las células ciliadas externas sensoriales», dice Shubina-Oleinik.

Shubina-Oleinik y Holt han presentado una solicitud de patente para la tecnología de terapia génica. Según el coautor Eliot Shearer, MD, Ph.D., médico científico en otorrinolaringología en el Boston Children’s Hospital, aproximadamente 100 000 pacientes en los EE. UU. y 2,3 millones en todo el mundo tienen mutaciones STRC y podrían beneficiarse potencialmente de esta terapia.

«Resulta que las variaciones del gen STRC son más comunes de lo que pensábamos, lo que hace que la terapia génica para este trastorno sea tan importante», dice Shearer, quien trabajó con Children’s Rare Disease Cohort Initiative para evaluar un gran conjunto de datos genómicos para Mutaciones STRC.

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Los científicos identifican el papel de la proteína detrás de la rara enfermedad de Norrie; y encuentre pistas para tratar la pérdida auditiva Más información: Olga Shubina-Oleinik et al, La terapia génica de doble vector restaura la amplificación coclear y la sensibilidad auditiva en un modelo de ratón con pérdida auditiva DFNB16, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abi7629. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi7629 Información de la revista: Science Advances

Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: El avance de la terapia génica podría revertir un problema común causa genética de la pérdida auditiva (2021, 15 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-gene-therapy-advance-reverse-common.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.