Mejorando las opciones de medicamentos para pacientes con cáncer colorrectal
Stites desafió la idea prevaleciente de que todas las mutaciones del gen KRAS asociadas con el cáncer causaron resistencia al medicamento contra el cáncer disponible y eficaz cetuximab. Su equipo pudo encontrar y clasificar 10 mutaciones KRAS sensibles a los medicamentos (verde). También se muestran algunas mutaciones resistentes a los medicamentos (rojo). Los ensayos clínicos podrían ayudar a emparejar a los pacientes con cáncer colorrectal con mejores opciones de tratamiento, como cetuximab, si tienen mutaciones KRAS sensibles a los medicamentos. Crédito: Cell Reports y el Instituto Salk
Los pacientes con cáncer colorrectal estuvieron entre los primeros en recibir terapias dirigidas. Estos medicamentos tienen como objetivo bloquear las proteínas cancerígenas que desencadenan el crecimiento celular descontrolado y, al mismo tiempo, preservar los tejidos sanos. Pero algunos pacientes no son elegibles para estos tratamientos porque tienen mutaciones que promueven el cáncer que se cree que causan resistencia a estos medicamentos.
Ahora, el profesor asistente de Salk y médico científico Edward Stites ha utilizado modelos informáticos y estudios celulares para descubrir que una clase común de terapias dirigidas puede ayudar a más pacientes de lo que se pensaba anteriormente. Los hallazgos se publicaron el 14 de diciembre de 2021 en Cell Reports.
«Los pacientes con cáncer colorrectal que probaron todas las opciones de tratamiento estándar pero aún vieron el progreso de su cáncer necesitan nuevas opciones. Nuestro estudio sugiere que una terapia dirigida ya disponible podría beneficiar hasta a 12 000 pacientes adicionales con cáncer de colon cada año», dice Stites, autor principal del artículo. «Nuestros hallazgos son preclínicos y esperamos que esta investigación motive a los médicos a desarrollar ensayos clínicos que examinen más a fondo nuestros resultados».
Stites estaba interesado en examinar medicamentos que se dirigen a una proteína llamada EGFR (factor de crecimiento epidérmico receptor). Se sabe que el EGFR impulsa un subconjunto de diferentes tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal.
En 2004, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó cetuximab, el primer fármaco que bloquea el EGFR. actividad en cáncer colorrectal. Desde entonces, también se han aprobado otros medicamentos que se dirigen al EGFR. Pero desde el desarrollo temprano de estos medicamentos, los médicos creían que los pacientes con una mutación en cualquiera de la familia de proteínas conocidas como RAS no responderían a los medicamentos EGFR. Por lo tanto, cada vez que las pruebas moleculares del tumor de un paciente revelaron una mutación RAS, no se le ofrecieron al paciente estas terapias dirigidas.
Investigaciones anteriores del laboratorio de Stites sugirieron que no todas las mutaciones RAS actúan de la misma manera, y fue capaz de explicar una conocida, pero mal entendida, excepción a la regla. En el nuevo estudio, el equipo combinó enfoques computacionales y experimentales para usar esta nueva explicación y encontrar más mutaciones de RAS que no deberían causar resistencia a los medicamentos EGFR.
Los investigadores usaron células de cánceres que eran idénticos excepto por mutaciones específicas de RAS. Esto les permitió comparar cómo cada mutación específica influía en la respuesta a los fármacos inhibidores de EGFR. Descubrieron que algunas mutaciones de RAS no impedían que los medicamentos funcionaran. Estos experimentos también les permitieron validar sus estudios computacionales, lo que ayuda a establecer cómo los nuevos métodos computacionales podrían contribuir a mejorar las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer.
Los investigadores también examinaron qué tan bien se unían diferentes mutantes de RAS a otra proteína, llamada NF1. Los modelos matemáticos anteriores de Stites insinuaron que la NF1 podría desempeñar un papel clave en la respuesta de las células a los fármacos dirigidos. En sus nuevos estudios, revelaron que los mutantes de RAS que no se unen bien a NF1 retienen la sensibilidad a los medicamentos EGFR, mientras que los mutantes de RAS que se unen bien a NF1 son resistentes a los medicamentos EGFR. Esta relación con los medicamentos EGFR no era aparente originalmente, pero el modelo computacional pudo descubrirla a partir de los variados datos disponibles.
Finalmente, los investigadores identificaron 10 mutaciones RAS distintas que no impiden el uso de Inhibidores de EGFR. Muchos de los medicamentos que funcionarían para estas mutaciones ya están aprobados por la FDA para otros usos, lo que significa que los médicos podrían comenzar a prescribirlos para sus pacientes «fuera de lo indicado» incluso antes de que se realicen los ensayos clínicos.
Stites , que ocupa la Cátedra de Desarrollo de la Fundación Hearst, destaca que este estudio también ayuda a validar los métodos matemáticos y computacionales desarrollados por su equipo. «Los modelos pueden resolver problemas científicos que los métodos tradicionales no pueden», dice. «Esperamos que los ensayos clínicos futuros ayuden a identificar la magnitud del beneficio, así como si todas las mutaciones de RAS que identificamos son igualmente sensibles a los fármacos inhibidores de EGFR y cómo otras mutaciones además de RAS pueden influir en la fuerza de la respuesta».
El primer autor del artículo es Thomas McFall, ex becario postdoctoral en Salk que ahora está en el Medical College of Wisconsin.
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Una nueva forma de organizar las mutaciones del cáncer podría conducir a mejores tratamientos para los pacientes Más información: Edward C.Stites, Identification of RAS mutant biomarkers for EGFR inhibitor inhibitor using a enfoque bioquímico de sistemas, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110096. www.cell.com/cell-reports/full … 2211-1247(21)01590-4 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por Salk Institute Cita: Mejora de las opciones de medicamentos para pacientes con cáncer colorrectal (2021, 14 de diciembre ) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-drug-options-colorrectal-cancer-patients.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.