Investigadores identifican el mecanismo biológico que causa la destrucción de los nervios en la enfermedad de las neuronas motoras ALS
Una ilustración que muestra la acumulación destructiva de la proteína TDP-43 en las extensiones de los nervios motores, específicamente en las uniones neuromusculares de los pacientes con ALS, donde atrapa las moléculas de ARN mensajero y evita la síntesis de proteínas esenciales para la función mitocondrial. Crédito: Universidad de Tel Aviv
Un grupo de investigación de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv descubrió, por primera vez, el mecanismo biológico que causa la destrucción de los nervios en la enfermedad neurodegenerativa ALS. El innovador estudio, dirigido por el Prof. Eran Perlson y los estudiantes de doctorado Topaz Altman y Ariel Ionescu, sugiere que el curso de esta enfermedad mortal puede retrasarse e incluso revertirse en sus primeras etapas. Se llevó a cabo en colaboración con el Dr. Amir Dori, director de la clínica de enfermedades neuromusculares del Centro Médico Sheba. Los resultados del estudio fueron publicados en Nature Communications.
La ELA es el tipo más común de enfermedad de las neuronas motoras y causa parálisis y atrofia muscular. Una de cada 400 personas tendrá la enfermedad y, sin embargo, no tiene cura efectiva. Los pacientes con ELA pierden gradualmente la capacidad de controlar sus movimientos musculares voluntarios, lo que lleva a una parálisis completa y, finalmente, pierden la capacidad de respirar de forma independiente. La expectativa de vida promedio de los pacientes con ELA actualmente es de solo tres años.
«Hasta el día de hoy, no está claro qué causa la enfermedad», explica el Prof. Perlson. «Solo alrededor del 10% de los pacientes tienen antecedentes familiares con mutaciones genéticas conocidas, pero el 90% restante son un misterio. La parálisis causada por la enfermedad resulta del daño a las neuronas motoras, lo que conduce a la degeneración de las terminaciones nerviosas y al pérdida de la inervación muscular. Esto, en consecuencia, conduce a la degeneración del nervio y la muerte de las neuronas motoras en la médula espinal, sin embargo, hasta ahora no podíamos entender el mecanismo biológico básico que causa el daño inicial detrás de esta cascada viciosa».
Imágenes representativas de uniones neuromusculares en animales modelo utilizados en el experimento. Los nervios motores están coloreados en verde y los receptores de las fibras musculares están coloreados en púrpura. La imagen de la derecha se tomó con un aumento bajo (100x), mientras que la imagen de la izquierda se tomó con un aumento alto (600x). Crédito: Universidad de Tel Aviv
Para resolver el misterio, los investigadores de la Universidad de Tel Aviv se centraron en una proteína llamada TDP-43, que en estudios anteriores se había demostrado que se acumulaba en cantidades inusuales y se localizaba en los cerebros de aproximadamente el 95 % de todos los pacientes de ELA. El Prof. Perlson y su equipo revelaron un vínculo biológico novedoso entre la acumulación de proteínas y la degeneración de las sinapsis entre las terminaciones de las neuronas motoras y los músculos, llamadas uniones neuromusculares, que traducen los comandos neuronales en movimientos físicos. En biopsias musculares tomadas de pacientes con ELA, los investigadores encontraron que la proteína tóxica también se acumula muy cerca de estas uniones neuromusculares durante las primeras etapas de la enfermedad y antes de que los pacientes desarrollen síntomas graves. En una serie de experimentos realizados por los investigadores, tanto en células de pacientes con ELA como en modelos animales modificados genéticamente, descubrieron que la acumulación de la proteína TDP-43 en la unión neuromuscular inhibe la capacidad de sintetizar localmente proteínas esenciales para el desarrollo mitocondrial. actividad, que proporciona el poder de los procesos celulares fundamentales. La disfunción de las mitocondrias en las terminales nerviosas conduce a la interrupción de la unión neuromuscular y, en última instancia, a la muerte de las neuronas motoras. «Primero es importante comprender la complejidad espacial de las neuronas motoras», dice el profesor Perlson.
«Las neuronas motoras se encuentran en la médula espinal y necesitan llegar a todos los músculos del cuerpo para poder operarla. «Uno puede imaginar, por ejemplo, un cable de extensión que sale de la médula espinal y llega a los músculos del dedo pequeño del pie. Estas extensiones pueden llegar a medir un metro en adultos y se denominan axones. En estudios anteriores, han demostrado que para mantener esta organización compleja, los axones de las neuronas motoras requieren una mayor cantidad de energía, particularmente en las partes más remotas, las uniones neuromusculares.En nuestro estudio actual, nos enfocamos en un cambio patológico en la proteína TDP-43 que tiene lugar en estos axones y en las uniones neuromusculares. En una neurona motora normal, esta proteína se encuentra principalmente en el núcleo. Mostramos que en ALS esta proteína sale del núcleo y se acumula en toda la célula y particularmente en la unión neuromuscular. Como la diversión ción de las neuronas motoras depende de estas uniones neuromusculares ubicadas en el extremo remoto del «cable de extensión», nos dimos cuenta de que este hallazgo podría ser de importancia crítica. Descubrimos que las acumulaciones formadas por la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares atrapan moléculas de ARN e impiden la síntesis de proteínas esenciales para la función mitocondrial. Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en las células y son los principales proveedores de energía para numerosos procesos celulares, incluida la transmisión neuronal. La condensación de la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares da como resultado un agotamiento severo de la energía, impide la reparación mitocondrial y, en consecuencia, provoca la interrupción de estas uniones, la degeneración de todo el «cable de extensión» y la muerte de las neuronas motoras en la médula espinal. .»
Para confirmar sus hallazgos, los investigadores de la Universidad de Tel Aviv decidieron usar una molécula experimental recientemente publicada por un grupo de investigadores de los EE. UU. para mejorar la regeneración neuronal después de una lesión mediante el desmontaje de condensados de proteínas en extensiones neuronales.Los investigadores demostraron que esta molécula también podría desmontar los condensados de proteínas axonales TDP-43 en células de pacientes con ELA, y que este proceso mejoró la capacidad de producir proteínas esenciales, mejoró la actividad mitocondrial y previno la degeneración de la unión neuromuscular. Además, en los animales modelo, los investigadores demostraron que al revertir la acumulación de TDP-43 en el interior Las ves y la unión neuromuscular permitieron recuperar las uniones neuromusculares degeneradas y rehabilitar casi por completo a los animales modelo enfermos.
Imágenes representativas que muestran las uniones neuromusculares de los animales modelo utilizados en el estudio. Derecha: unión neuromuscular saludable caracterizada por la inervación completa de los receptores en el músculo (verde) por el nervio motor (en rojo). Centro: unión neuromuscular degenerada en ratones modelo enfermos, que muestra la interrupción del nervio motor (rojo) y la reducción en el área receptora del músculo en respuesta a la interrupción (verde). Izquierda: unión neuromuscular en ratones modelo enfermos después de eliminar la proteína TDP-43 de las extensiones nerviosas. La imagen demostró la inervación renovada de los receptores en el músculo (verde) por la extensión del nervio motor (rojo). Crédito: Universidad de Tel Aviv
«En el momento en que inducimos el desensamblaje de los condensados de proteína TDP-43, se recuperó la capacidad de los nervios para producir proteínas, particularmente la síntesis de proteínas esenciales para la actividad mitocondrial. Todo esto hizo posible que los nervios para regenerar», resume el Prof. Perlson. «Pudimos probar, tanto por medios farmacológicos como genéticos, que los nervios motores pueden regenerarse y que los pacientes pueden tener esperanza. De hecho, localizamos el mecanismo básico, así como las proteínas responsables de la interrupción de los nervios de los músculos. y para su degeneración.Este descubrimiento puede conducir al desarrollo de nuevas terapias que podrían disolver los condensados de proteína TDP-43 o aumentar la producción de proteínas esenciales para la función mitocondrial, y así sanar las células nerviosas antes del daño irreversible que se produce en el médula espinal. Estamos abordando el problema en el otro extremo de la unión neuromuscular. Y si en el futuro pudiéramos diagnosticar e intervenir lo suficientemente temprano, tal vez sea posible inhibir la degeneración destructiva en los músculos de los pacientes con ELA».
El estudio es una colaboración internacional con destacados científicos de Alemania, Francia, Inglaterra y EE. UU., con la asistencia de Tal Gardus Perry y Amjad Ibraheem de Laboratorio del Prof. Perlson.
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El músculo esquelético cultivado en una placa ofrece información sobre las enfermedades neuromusculares Más información: Topaz Altman et al, los condensados de Axonal TDP-43 impulsan la interrupción de la unión neuromuscular a través de la inhibición de la síntesis local de Proteínas mitocondriales codificadas en el núcleo, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-27221-8 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Tel-Aviv Cita: Los investigadores identifican el mecanismo biológico que causa la destrucción de los nervios en la enfermedad de la neurona motora ALS (2021, 14 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-biological-mechanism-nerve-destruction-motor.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.