Droga hecha de intestino de cerdo ayuda a escapar de la ‘trampa’ de la respuesta inmunitaria que causa coágulos
Crédito: Justine Ross, Medicina de Michigan
Cuando el cuerpo intenta combatir una infección, las células inmunitarias llamadas neutrófilos pueden lanzar una telaraña. como redes de proteínas tóxicas para ayudar a contener a los invasores. Sin embargo, cuando no se regulan adecuadamente, estas trampas extracelulares de neutrófilos en forma de red, o NET, desempeñan un papel en la formación de coágulos de sangre y promueven la inflamación de varias enfermedades, incluida la COVID-19.
Usando el fármaco poco común defibrotide, los investigadores lograron recientemente detener la formación y el avance de los TNE nocivos. El defibrotide es una mezcla compleja de fragmentos cortos de ADN purificados a partir de células de intestino de cerdo. Actualmente se usa para tratar obstrucciones en los vasos sanguíneos del hígado después de un trasplante de células madre.
Los NET son los principales contribuyentes a la coagulación de la sangre en pacientes con una enfermedad autoinmune conocida como síndrome antifosfolípido, también conocida comúnmente como APS. La defibrotida se informó por primera vez como un posible tratamiento para una forma potencialmente mortal de APS hace unos 20 años, pero se desconocía el mecanismo.
Inspirado por esta observación, un equipo de reumatólogos de Michigan Medicine probó recientemente cómo la defibrotida interactuado con las células inmunitarias. Descubrieron que el tratamiento no solo suprimió la liberación de NET por parte de los neutrófilos, sino que también redujo la coagulación de la sangre aguas abajo en ratones con APS, según los resultados publicados en Arthritis & Rheumatology.
El tratamiento fue tan eficaz para neutralizar los NET y trombosis que hizo que los ratones con APS parecieran y se comportaran como ratones completamente sanos, dijo Jason Knight, MD, Ph.D., autor principal del artículo y profesor asociado de reumatología en Michigan Medicine.
«Este podría ser significativo para las formas más graves de APS, los casos que llevan a las personas al hospital donde requieren tratamiento de emergencia», dijo Knight. «El progreso se estancó en los ensayos clínicos adecuados debido a la poca comprensión de los mecanismos por los cuales la defibrotida ayudó a APS. Esperamos que este trabajo contribuya a cambiar eso».
El primer y único caso de defibrotida y APS se escribió el 20 hace años por Doruk Erkan, MDMPH, coautor del artículo y reumatólogo del Hospital for Special Surgery de la ciudad de Nueva York.
«Este estudio es histórico», dijo Erkan. «Dos décadas después del único informe de caso del uso de defibrotide en APS catastrófico, ahora tenemos respaldo científico sobre cómo puede interferir con la trombosis asociada a APS».
En un estudio complementario separado, publicado en JCI Insight, el equipo de Knight descubrió que, más allá de la liberación de NET, la defibrotida también neutralizaba de manera efectiva los NET una vez que ya se habían formado. El equipo descubrió que las propiedades bioquímicas de la molécula de defibrotida la hacen ideal para unirse a las histonas, uno de los tipos de proteínas más tóxicos que se encuentran en los NET. Se sabe que las histonas activan el revestimiento de los vasos sanguíneos y provocan la formación de coágulos sanguíneos.
«Debido a que la molécula de defibrotida tiene una carga negativa, es realmente eficaz para suprimir las histonas, sirviendo como una especie de esponja que empapa elimina esta parte tóxica de los NET y, por lo tanto, previene la activación de las células de los vasos sanguíneos», dijo Knight. «Esta propiedad de la defibrotida podría tener un amplio uso para muchas enfermedades en las que los TNE causan inflamación y coagulación».
Un ejemplo se presentó el año pasado cuando los investigadores, incluido el grupo de Knight, descubrieron que los pacientes con COVID-19 más grave tenían niveles más altos de NET. Las trampas similares a telarañas también juegan un papel dañino en una variedad de otras enfermedades que van desde condiciones autoinmunes hasta el cáncer.
«Si bien es necesario realizar más investigaciones, la esperanza es que medicamentos como la defibrotida puedan prevenir los tipos inflamatorios de coagulación de la sangre, a veces llamada inmunotrombosis, de una manera que no aumente el riesgo de hemorragia», dijo Knight. «Ese es realmente el Santo Grial, y esperamos que esto nos acerque un paso más».
Explore más
El nuevo autoanticuerpo agrega combustible a la ‘tormenta de fuego’ de inflamación y coágulos sanguíneos de COVID-19 Más información: Ramadan A. Ali et al, Defibrotide inhibe la formación de NET mediada por anticuerpos antifosfolípidos y trombosis, artritis y reumatología (2021). DOI: 10.1002/art.42017
Hui Shi et al, Endothelium-protector, histone-neutralizing properties of the polyanionic agent defibrotide, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.149149