Primer modelo de pez cebra específico del paciente para la miocardiopatía arritmogénica
Imagen que muestra un corazón de pez cebra adulto de tipo salvaje sano y un corazón de pez cebra adulto PLN p.Arg14del con miocardiopatía arritmogénica. Crédito: Sarah Kamel, copyright Instituto Hubrecht
Los grupos de investigación de Jeroen Bakkers (Instituto Hubrecht/UMC Utrecht) y Toon van Veen (UMC Utrecht) informan sobre el primer modelo específico de paciente para la miocardiopatía arritmogénica (MCA) de enfermedad cardíaca. Pudieron simular la forma humana de esta enfermedad introduciendo una mutación genética llamada Phospholamban (PLN) p.Arg14del en el pez cebra. Los cambios celulares resultantes de la mutación podrían recuperarse utilizando el fármaco istaroxima. Eventualmente, los hallazgos, publicados el 9 de diciembre en Nature Communications, pueden contribuir a la comprensión de los mecanismos moleculares de la mutación PLN y las formas en que los síntomas de ACM pueden aliviarse en los pacientes.
La miocardiopatía arritmogénica (MCA) es un tipo de enfermedad cardíaca que hace que se acumule una capa de grasa en la capa externa del corazón, que reemplaza al músculo cardíaco sano. Esto provoca cambios en el ritmo cardíaco y una eventual insuficiencia cardíaca debido a la incapacidad del corazón para contraerse de manera efectiva. Se sabe que una mutación genética específica llamada Phospholamban (PLN) p.Arg14del causa ACM en humanos. Dado que se han identificado más de 1000 personas portadoras de esta mutación, es muy frecuente en los Países Bajos. Sin embargo, el proceso que conduce a la enfermedad no se comprende y actualmente falta tratamiento.
Modelo de pez cebra
Los investigadores pudieron recapitular la forma humana de ACM en el pez cebra. Indujeron la mutación PLN en los peces, lo que provocó que mostraran los mismos cambios estructurales en el corazón que se observaron en pacientes con ACM, incluida la acumulación de grasa en el corazón. Antes de que ocurrieran estos cambios estructurales, los investigadores observaron que la regulación de los niveles de calcio y la duración del potencial de acción (DPA) se veía afectada en las células del corazón de los peces.
Rescate de disfunciones celulares
«Una vez que supimos que podíamos modelar ACM introduciendo la mutación PLN en el pez cebra, necesitábamos una forma de rescatar los cambios celulares consecuentes que estaban ocurriendo en el corazón», explica Sarah Kamel, coautora de la publicación en Nature Communications. . Ella y sus colegas en el grupo de Toon van Veen trataron a los peces con el fármaco istaroximea que actualmente se está investigando como terapéutico para la insuficiencia cardíaca aguda y descubrieron que puede recuperar con éxito los niveles de calcio y APD en las células cardíacas afectadas. «Al usar este medicamento, pudimos recuperar ciertos cambios celulares en el corazón causados por la mutación PLN», dice Kamel.
Primer modelo específico de paciente
Como estudios anteriores en animales no pudieron recapitular la acumulación de grasa en el corazón, este modelo de pez cebra proporciona el primer modelo de ACM específico para un paciente. Este modelo puede iluminar aún más los posibles mecanismos de enfermedad de la mutación PLN p.Arg14del. «Si entendemos mejor el mecanismo de la enfermedad, podemos identificar mejor a los actores clave en el proceso y, con suerte, encontrar terapias que aborden ciertos aspectos del mecanismo. Con el tiempo, esperamos que esto contribuya a aliviar o incluso eliminar los síntomas de la MCA en los pacientes», dice. Lotte Koopman, otra co-primera autora de la publicación.
Los investigadores continúan el estudio analizando los mecanismos que son importantes para el desarrollo de la enfermedad. «Estamos interesados en ver si hay genes que se expresen de manera diferencial entre los peces con y sin la mutación PLN. De esa manera, podremos identificar los genes que desempeñan un papel en el origen de la ACM y determinar los posibles mecanismos de la enfermedad», dijo Kamel. agrega. Un nuevo proyecto de investigación financiado por ZonMW acaba de comenzar a analizar esto.
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Una rara mutación genética en algunos afroamericanos puede permitir una detección más temprana de la insuficiencia cardíaca Más información: SM Kamel et al, el tratamiento con Istaroxime mejora la desregulación del calcio en un modelo de pez cebra de fosfolamban R14del miocardiopatía, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-27461-8 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Hubrecht Institute Cita: Primer modelo de pez cebra específico para pacientes con miocardiopatía arritmogénica ( 2021, 9 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-patient-specific-zebrafish-arrhythmogenic-cardiomyopathy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.