La medición del estado de las células cancerosas puede revelar la susceptibilidad a los medicamentos
Crédito: Min Yu (Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre de la USC), USC Norris Comprehensive Cancer Center
Durante las últimas décadas, los científicos han hecho grandes avances en la comprensión de las mutaciones genéticas que pueden conducir al cáncer. Para algunos tipos de cáncer, estos descubrimientos han llevado al desarrollo de medicamentos que atacan mutaciones específicas.
Sin embargo, todavía hay muchos tipos de cáncer para los que no existen tales terapias dirigidas. Un equipo de investigadores del MIT, el Dana Farber Cancer Institute y otras instituciones ahora está examinando si otro rasgo celular, los patrones de expresión de ARN, influye en las respuestas a los medicamentos y puede usarse para identificar tratamientos a los que un tumor podría ser susceptible.
En un nuevo estudio de células de cáncer de páncreas, los investigadores identificaron tres estados prototípicos de expresión de ARN y descubrieron diferencias en su susceptibilidad a una variedad de medicamentos contra el cáncer. También descubrieron que alterar el microambiente tumoral puede hacer que las células tumorales pasen de un estado a otro, lo que podría ofrecer una forma de hacerlas más susceptibles a un fármaco en particular.
«Lo que mostramos en este artículo es que las células cancerosas El estado es plástico en respuesta al microambiente y tiene un impacto dramático en la sensibilidad a los medicamentos. Esto abre nuevas fronteras para pensar sobre el desarrollo de medicamentos y cómo seleccionarlos para pacientes individuales», dice Alex Shalek, miembro principal del Instituto de Ingeniería Médica y Science (IMES) en el MIT, profesor asociado de química y miembro extramuros del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT. También es miembro del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard y miembro del Instituto Broad.
Shalek y Brian Wolpin, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y Dana-Farber Cancer Instituto; William Hahn, profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y Dana-Farber; y Andrew Aguirre, profesor asistente de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y Dana-Farber; son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cell. Los autores principales del artículo son Srivatsan Raghavan, profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y Dana-Farber; Peter Winter, un postdoctorado del MIT; Andrew Navia, estudiante de posgrado del MIT; y Hannah Williams, becaria de investigación en medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y Dana-Farber.
Estados celulares
La secuenciación del genoma de una célula puede revelar mutaciones relacionadas con el cáncer, pero identificar estas mutaciones no No siempre proporciona información sobre la que se puede actuar para tratar un tumor en particular. Para generar datos adicionales que podrían usarse para ayudar a elegir tratamientos más específicos, Shalek y otros investigadores recurrieron a la secuenciación de ARN de una sola célula, que revela los genes que expresa cada célula en un momento dado.
«Hay muchas situaciones en las que la genética es increíblemente importante, en las que se pueden desarrollar estos fármacos muy precisos que se dirigen a mutaciones o translocaciones», dice Navia. «Sin embargo, en muchos casos, las mutaciones por sí solas no brindan una forma efectiva de atacar las células cancerosas en comparación con las sanas».
En este estudio, los investigadores analizaron células de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Hay muy pocos medicamentos dirigidos disponibles para tratar los tumores de páncreas, por lo que la mayoría de los pacientes reciben medicamentos de quimioterapia que pueden ser efectivos inicialmente pero que a menudo dejan de funcionar a medida que los tumores se vuelven resistentes. Usando la secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores analizaron alrededor de 25 muestras de tumores metastásicos de pacientes con cáncer de páncreas.
Análisis previos de ARN de células tumorales de páncreas han revelado dos categorías amplias de estados celulares: de tipo basal, que es un estado mas agresivo, y clasico. En el nuevo estudio, los investigadores identificaron un tercer estado que parece ser un intermedio entre esos dos. Las células cancerosas pueden pasar por este estado a medida que pasan del clásico al basal, dicen los investigadores.
Los investigadores también encontraron que el entorno en el que crecen las células cancerosas juega un papel clave en la determinación de su estado. En este estudio, desarrollaron «organoides» coincidentes o pequeños agregados de cáncer de la biopsia de cada paciente. Dichos organoides se utilizan a menudo en proyectos de medicina de precisión para modelar tumores de pacientes individuales, para ayudar a identificar fármacos que podrían ser útiles para esas personas.
Al comparar cada perfil de una sola célula in vivo con el organoide ex vivo coincidente modelo, los investigadores encontraron que los organoides a menudo existen en un estado de ARN diferente al de las células cancerosas examinadas directamente del mismo paciente. «Vemos las mismas mutaciones de ADN en el tumor original y su modelo, pero cuando empezamos a examinar cómo se ven a nivel de ARN, encontramos que son muy, muy diferentes», dice Shalek.
Eso sugiere que el estado de un tumor puede verse influenciado por las condiciones en las que crece, en lugar de solo por su genética, dice. Los investigadores también descubrieron que podían hacer que las células cancerosas, incluso los modelos de líneas celulares establecidos desde hace mucho tiempo, cambiaran entre diferentes estados cambiando sus condiciones de crecimiento. El tratamiento de las células con TGF-beta, por ejemplo, las lleva a un estado más agresivo, similar al basal, mientras que quitar el TGF-beta hace que las células vuelvan al estado clásico en un plato.
Células en cada uno de esos estados depende de diferentes vías de señalización celular para sobrevivir, por lo que conocer el estado celular es fundamental para seleccionar el tipo correcto de medicamento para tratar un tumor en particular, dicen los investigadores.
«Cuando comenzamos a buscar en la sensibilidad a las drogas, quedó muy claro que el mismo modelo llevado a un estado diferente respondería de manera muy diferente a una droga», dice Navia. «Estas sensibilidades específicas del estado se vuelven críticas cuando pensamos en seleccionar medicamentos y evitar la resistencia. Si no conoce el estado correcto, podría elegir el compuesto completamente equivocado e intentar apuntar a las vías equivocadas. Si no considera la plasticidad , es posible que el cáncer solo responda temporalmente hasta que sus células cambien de estado».
Terapia dirigida
Los hallazgos sugieren que un mayor análisis de la interacción entre la genética, el estado celular y el microambiente tumoral podría ayudar investigadores para desarrollar nuevos medicamentos que se dirijan de manera efectiva a los tumores de pacientes individuales.
«No estamos borrando décadas de entender el cáncer como una enfermedad genética, pero ciertamente estamos diciendo que necesitamos entender mucho mejor el intersección entre la genética y el estado», dice Winter. «El estado de la célula tiene absolutamente vínculos con la sensibilidad subyacente de ciertos modelos y, por lo tanto, de los pacientes y de fármacos específicos».
El descubrimiento de que las células cancerosas pueden pasar de un estado a otro mediante la modificación de las señales en su microentorno plantea la posibilidad de bloquear las células cancerosas en un estado particular de manera predecible mediante la alteración terapéutica del microambiente tumoral y luego administrar un fármaco separado para atacar ese estado bloqueado y mejorar la eficacia del tratamiento.
Con sus colegas de Dana -Farber, el equipo del MIT ahora está realizando análisis de drogas mucho más grandes para medir cómo cada fármaco afecta las células de cáncer de páncreas en diferentes estados. También están estudiando otros tipos de cáncer para determinar si esas células cancerosas también pueden hacer la transición entre diferentes estados en respuesta a cambios en su microambiente.
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La herramienta de aprendizaje automático podría ayudar a los oncólogos a tomar mejores decisiones de tratamiento Más información: Srivatsan Raghavan et al, Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer, Cell ( 2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.11.017 Información de la revista: Cell
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: Medir el estado de las células cancerosas puede revelar la susceptibilidad a los medicamentos ( 2021, 9 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-cancer-cell-state-reveal-drug.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.