Las primeras imágenes detalladas de una molécula asociada con la ELA podrían abrir la puerta a las terapias
La estructura recién descubierta del TDP-43 agrupado, del cerebro de personas con ELA. Crédito: B. Ryskeldi-Falcon/MRC Laboratorio de Biología Molecular
Los científicos han determinado por primera vez la estructura de la molécula asociada con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y muchas otras enfermedades neurodegenerativas. Los científicos del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica (MRC) en Cambridge, Reino Unido, que dirigieron el estudio, dicen que este descubrimiento podría permitir el desarrollo específico de nuevas intervenciones médicas y pruebas de diagnóstico.
La ELA es la forma más común de enfermedad de las neuronas motoras de inicio en adultos y se caracteriza por el deterioro de las neuronas responsables de controlar los movimientos de los músculos voluntarios, como caminar, hablar, masticar y respirar. No existe una cura para la ELA ni un tratamiento eficaz para detener o revertir la progresión de la enfermedad.
Si bien la causa de la ELA no está clara, se sabe que la acumulación anormal de una proteína, conocida como TDP-43, en las células nerviosas es el sello patológico definitorio de la ELA. Los grupos de TDP-43 también son un sello distintivo de la demencia frontotemporal (la segunda forma más común de demencia de aparición temprana después de la enfermedad de Alzheimer) y comunes en otras enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.
TDP-43 es se encuentra en células sanas en todo nuestro cuerpo, pero en los cerebros de pacientes con estas enfermedades se agrupa formando ‘agregados’ en el cerebro.
Aunque los científicos han sido conscientes de esto durante algún tiempo, el potencial para traducir esta información sobre los tratamientos ha sido limitada ya que, hasta ahora, se desconocía la estructura molecular de los agregados de TDP-43.
Ahora, el equipo de científicos del Laboratorio de Biología Molecular del MRC, en colaboración con investigadores del el Instituto Metropolitano de Ciencias Médicas de Tokio y la Universidad Médica de Aichi en Japón, utilizaron microscopía crioelectrónica para determinar la primera estructura molecular de los agregados de TDP-43 extraídos de los cerebros donados de dos personas que padecían ELA.
estructura recién descubierta de TDP-43 agrupado, de los cerebros de personas con ELA. Crédito: B. Ryskeldi-Falcon/MRC Laboratorio de Biología Molecular
El estudio, respaldado por el Consejo de Investigación Médica y publicado en la revista Nature, descubrió características estructurales nunca antes vistas, como un pliegue filamentoso en forma de doble espiral.
La estructura de TDP-43 observada en este estudio a partir de muestras de cerebro humano fue consistente en muestras de diferentes regiones del cerebro de ambos individuos, pero fue diferente de la observada en estudios anteriores que intentaron recrear TDP-43 agregados en un tubo de ensayo.
Anteriormente se pensaba que TDP-43 interactuaba de manera similar a proteínas análogas asociadas con otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, este estudio sugiere que la agregación de TDP-43 probablemente resulte en diferentes mecanismos de enfermedad.
Estas características estructurales distintas significan que es probable que TDP-43 en el cerebro interactúe de manera única con herramientas de diagnóstico y medicamentos. Los científicos dicen que estas diferencias podrían explicar por qué los compuestos de diagnóstico actuales basados en proteínas análogas asociadas con otras enfermedades neurodegenerativas son deficientes para diagnosticar la ELA.
El estudio presenta nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos que utilizan compuestos que se dirigen específicamente a estructuras características de TDP-43, incluidas las responsables de la agregación.
Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon, del Laboratorio de Biología Molecular de MRC, quien dirigió el estudio, dijo: «No existen diagnósticos ni tratamientos para la ELA y otras enfermedades asociadas con TDP-43 y el primer paso para desarrollarlos es obtener una mejor comprensión de TDP-43 en sí mismo.
Un video de la estructura de los filamentos de TDP-43. Los colores representan las diferentes partes de TDP-43 que forman la estructura: la estructura en forma de doble espiral se puede dividir en una parte central , con dos brazos flanqueantes que la envuelven y que corresponden a diferentes partes de la proteína. Crédito: B. Ryskeldi-Falcon/MRC Laboratory of Molecular Biology
«Ahora que sabemos cómo se ve la estructura de la TDP-43 agregada y lo que lo hace único, podemos usarlo para encontrar mejores formas de diagnosticar la enfermedad temprano.
«Estamos entusiasmados de poder usar este plan en nuestro laboratorio para comenzar a identificar compuestos que se unen a sitios únicos en TDP-43, con el objetivo de identificar terapias potenciales para la piel otro estudio.
«Me gustaría agradecer especialmente a las personas con ELA y a sus familias, que donaron sus cerebros a la investigación para ayudarnos a obtener una mejor comprensión de esta terrible enfermedad».
Dr. Jo Latimer, directora de neurociencias y salud mental del MRC, que financió el estudio, dijo: «Estos hallazgos son una contribución importante y muy necesaria para nuestra comprensión de la ELA y las enfermedades neurodegenerativas asociadas. Identificar la estructura de una proteína que se sabe que contribuir a la enfermedad es el primer paso para comprender su papel en el desarrollo de la enfermedad.
«Actualmente, la causa de la ELA no está clara, pero comprender la estructura de TDP-43 redefinirá la forma en que los científicos piensan sobre la progresión de la enfermedad y permitirles adoptar enfoques completamente nuevos para desarrollar terapias y diagnósticos».
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Los científicos identifican la causa de la progresión de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro Más información: Benjamin Ryskeldi-Falcon, Estructura de filamentos patológicos de TDP-43 de ALS con FTLD, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04199-3. www.nature.com/articles/s41586-021-04199-3 Información del diario: Nature
Proporcionado por UK R Investigación e innovación Cita: Las primeras imágenes detalladas de una molécula asociada con la ELA podrían abrir la puerta a las terapias (8 de diciembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2021-12- images-molecule-als-door-therapies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.