Una nueva estrategia para transformar la inmunoterapia contra el cáncer de hígado
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En los últimos años, la inmunoterapia tumoral ha surgido como un enfoque oncológico altamente prometedor y muy promocionado. Se basa en el uso de anticuerpos humanizados llamados inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en inglés) para bloquear las vías celulares que inhiben la actividad de los linfocitos T, un tipo de células del sistema inmunitario que ayudan a proteger el cuerpo de infecciones y pueden ayudar a combatir el cáncer.
Los anticuerpos más conocidos son los que se generan contra CTLA-4, PD-L1 y PD-1.
Sin embargo, a pesar de los resultados alentadores en el uso de la inmunoterapia para tratar algunos tipos de malignidad, la mayoría de los pacientes con cáncer responden mal. o nada al tratamiento con ICI, sobre todo en pacientes con cáncer de hígado.
Como resultado, los investigadores han buscado formas de mejorar la eficacia de la inmunoterapia, específicamente mediante la combinación de más de un tratamiento. Varias «terapias combinatorias» se encuentran actualmente en ensayos clínicos, pero aún no ha aparecido ningún dato preclínico o una justificación clara que dé crédito al enfoque de tratamiento combinado.
En un nuevo estudio, publicado en línea el 3 de diciembre de 2021 en la revista Hepatology, investigadores de la Universidad de California en San Diego, dirigidos por el autor principal Gen-Sheng Feng, Ph.D., profesor de patología en la Facultad de Medicina y de biología molecular en la División de Ciencias Biológicas, demuestran una prueba de principio de que el cáncer de hígado puede volverse muy sensible a un inhibidor del punto de control inmunitario conocido como anticuerpo anti-PD-L1 mediante el uso de una molécula de dsRNA sintética denominada poliIC en tándem para estimular la inmunidad innata del hígado.
«Hay dos cuestiones que debemos tener en cuenta al desarrollar la inmunoterapia contra el cáncer de hígado», dijo Feng. «En general, el microambiente del tumor se caracteriza típicamente por la supresión inmunológica; de lo contrario, los tumores no crecerán. Otro nivel de complejidad es que el hígado es un órgano inmunotolerante único que está constantemente expuesto a sustancias extrañas extraídas de los alimentos. Una inmunoterapia exitosa debe dependen de superar la tolerancia inmunológica hepática e interrumpir el mecanismo de evasión inmunológica en el microambiente tumoral».
Para abordar estos problemas, Feng y sus colegas generaron dos modelos de tumores en ratones, uno con tumores que crecen debajo de la piel y otro con tumores que crecen dentro del hígado. Ambos tipos de tumores se derivaron de la misma línea celular de cáncer colorrectal, lo que permitió a los investigadores investigar específicamente el papel de los diferentes microambientes tumorales.
Compararon las respuestas de los tumores subcutáneos y hepáticos al mismo tratamiento utilizando el anticuerpo anti-PD-L1, la molécula poliIC o la combinación de ambos. Descubrieron que la monoterapia con poliIC o anti-PD-L1 suprimió eficazmente el crecimiento del tumor subcutáneo, de acuerdo con informes públicos anteriores. Ninguna monoterapia individual produjo un efecto terapéutico significativo sobre los tumores que crecen dentro del hígado del ratón.
Pero Feng y sus colegas encontraron que la combinación de los dos reactivos mostró efectos notablemente sinérgicos en la inhibición de tumores hepáticos, incluso mejores que en tumores subcutáneos. Sus análisis sugieren que esto se debió en gran medida al aumento eficiente de la subpoblación de células T CD8 citotóxicas en el hígado, activando simultáneamente las células inmunitarias innatas mediante poliIC y bloqueando la vía inhibidora en los linfocitos T con el anticuerpo anti-PD-L1.
«Los mecanismos moleculares y celulares detallados que subyacen al efecto sinérgico de esta combinación aún no se han descifrado», dijo Feng. «La razón por la que estamos entusiasmados es que los datos sugieren la posibilidad de que el cáncer de hígado pueda volverse muy sensible a la inmunoterapia, siempre que se pueda encontrar una forma de superar el entorno inmunosupresor del hígado. Existe un futuro prometedor para que los pacientes con cáncer de hígado pueden beneficiarse de la inmunoterapia».
El estudio, anotaron los autores, también planteó una advertencia con respecto a la investigación de la inmunoterapia en el modelo de tumor subcutáneo. «Este modelo se utilizó en el trabajo pionero de la inmunoterapia contra el cáncer», dijo Feng, «y sigue siendo el modelo de tumor animal más utilizado en la inmunología del cáncer. Sin embargo, nuestros estudios revelaron un valor limitado del modelo de tumor subcutáneo en la disección del único microambiente del tumor hepático».
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Los datos preclínicos muestran que la inmunoterapia combinada podría detener el crecimiento del cáncer de hígado. Más información: Bing Xin et al, Enhancing the Therapeutic Efficacy of PDL1 Antibody for Metastaised Liver Cancer by Overcoming Hepatic Immunotolerance, Hepatología (2021). DOI: 10.1002/hep.32266 Información de la revista: Hepatología
Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: Una nueva estrategia para transformar la inmunoterapia contra el cáncer de hígado (2021, 7 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-strategy-liver-cancer-immunotherapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.