El análisis espacial de una sola célula puede ayudar a predecir la respuesta a la inmunoterapia neoadyuvante en el cáncer de mama triple negativo
Crédito: CC0 Dominio público
Una tecnología de próxima generación que permite el estudio de la expresión de proteínas a nivel de una sola célula y la ubicación de las células dentro del microambiente tumoral (TME) fue factible y proporcionó información sobre el beneficio de agregar el inhibidor del punto de control inmunitario atezolizumab (Tecentriq) a la quimioterapia como tratamiento neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) temprano de alto riesgo y localmente avanzado , según los resultados presentados en el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio, que se llevó a cabo del 7 al 10 de diciembre de 2021.
«Estamos experimentando una revolución en las tecnologías disponibles para caracterizar la complejidad molecular de los tumores», dijo el presentador Giampaolo Bianchini, MD, jefe del Grupo de Cáncer de Mama en el Departamento de Oncología Clínica del IRCCS Ospedale San Raffaele, Milán. «Entre estos, la citometría de masas por imágenes nos permite recopilar información sin precedentes sobre la heterogeneidad de los tumores y su microambiente circundante».
A través de la citometría de masas por imágenes (IMC), es posible analizar simultáneamente más de 40 marcadores en una sola sección de tejido para identificar el conjunto de proteínas presentes en las células individuales, teniendo en cuenta su ubicación precisa dentro del tejido, explicó Bianchini. IMC combina los principios de la citometría de flujo, que analiza células o partículas individuales a medida que pasan por uno o varios láseres, y la espectrometría de masas, que identifica las moléculas presentes en una muestra midiendo con precisión su masa.
Pruebas emergentes ha demostrado que los tumores TNBC están infiltrados con células mononucleares y linfocitos. La combinación de la inhibición del punto de control inmunitario y la quimioterapia demostró un beneficio significativo para los pacientes con TNBC de alto riesgo en el ensayo KEYNOTE-522, lo que condujo a la aprobación por parte de la FDA de pembrolizumab (Keytruda) en combinación con quimioterapia como terapia neoadyuvante en este entorno.
«Desafortunadamente, una talla no sirve para todos los pacientes y es posible que algunos de ellos hayan respondido a la quimioterapia sola, mientras que otros que originalmente se beneficiaron de la inmunoterapia eventualmente recaerán. Además, aunque la inmunoterapia es bien tolerada en general, algunos casos raros pero se han informado efectos secundarios potencialmente graves relacionados con el sistema inmunitario», comentó Bianchini. «Por estas razones, se necesitan con urgencia biomarcadores que nos ayuden a identificar a los pacientes que se beneficiarán más de la adición de inmunoterapia, lo que podría conducir a una reducción de la quimioterapia o estrategias sin quimioterapia, y aquellos a quienes les irá bien solo con quimioterapia».
Bianchini y sus colegas investigaron si IMC podría ayudar en la identificación de candidatos ideales para este enfoque terapéutico. Realizaron un análisis IMC en el contexto del ensayo de fase III NeoTRIPaPDL1, que fue diseñado para evaluar la adición de atezolizumab (Tecentriq) a los quimioterapéuticos carboplatino y nab-paclitaxel (Abraxane), en comparación con carboplatino y nab-paclitaxel solo, como terapia neoadyuvante. en pacientes con TNBC temprano de alto riesgo y localmente avanzado que se sometieron a cirugía dentro de las seis semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
«Evaluamos el valor predictivo de identificar los diferentes fenotipos presentes dentro del tumor y el TME a través de un solo análisis celular y la relevancia de las interacciones célula-célula», dijo H Raza Ali, MD, Ph.D., líder de grupo en el Cancer Research UK Cambridge Institute y la Universidad de Cambridge y uno de los principales contribuyentes del estudio. «Se requieren interacciones físicas entre las células tanto para la activación inmunitaria como para la destrucción de las células tumorales, por lo que la información sobre la organización espacial del tejido tumoral es fundamental al estudiar la respuesta a la inmunoterapia».
Los investigadores analizaron con éxito 43 proteínas expresadas en más de 1 millón de células individuales identificadas en muestras de tejido recolectadas a través de biopsias previas al tratamiento de 243 pacientes (que representan el 86,8 por ciento de la población del estudio). Para cada muestra, generaron tres imágenes de alta dimensión que abarcaban el tumor, la interfaz tumor-estroma y el estroma adyacente. Investigaron la asociación de la expresión de proteínas en células tumorales y TME, los fenotipos celulares y la organización espacial del tejido con la tasa de respuesta patológica completa (pCR), definida como la ausencia de células cancerosas invasivas en muestras de tejido recolectadas durante la cirugía.
Según los autores, el análisis de expresión de proteínas a granel podría proporcionar información predictiva limitada porque no tiene en cuenta el compartimento celular en el que se expresa cada proteína. Por ejemplo, la evaluación de Ki67 en células TME y HLA-DR en células epiteliales pareció proporcionar más información predictiva que los mismos biomarcadores evaluados en muestras de tejido completo.
Al permitir una identificación precisa de las diferentes células fenotipos, incluido el tipo celular y el estado funcional, este enfoque reveló el papel predictivo potencial de la densidad de ciertas poblaciones celulares: alta densidad de células presentadoras de antígenos con alta expresión de PD-L1 y la molécula inmunosupresora IDO y de células epiteliales con alta expresión de el marcador neuroendocrino CD56 se asoció con una pCR más alta en pacientes que recibieron atezolizumab más quimioterapia, pero no en pacientes que solo recibieron quimioterapia.
Además, el alto grado de conectividad espacial entre las células epiteliales y las células TME específicas, por ejemplo , células T CD8+ con expresión de granzima B o PD1 y características de agotamiento, correlacionadas con un aumento significativo en la tasa de PCR después de atezoliz umab, mientras que la expresión más baja de estos marcadores se asoció con tasas de PCR similares entre el brazo de atezolizumab y el brazo de quimioterapia sola.
«Nuestros resultados demostraron que los datos espaciales sobre las interacciones entre células específicas en el TME podrían ser muy informativo sobre el beneficio proporcionado por un inhibidor del punto de control inmunitario como el atezolizumab además de la quimioterapia», comentó Bianchini. «Este tipo de información solo puede ser proporcionada por tecnologías que nos permitan caracterizar simultáneamente las células individuales y su localización espacial con precisión».
Este enfoque también confirmó la extrema heterogeneidad de TNBC, tanto en términos de tumor composición celular y en la cantidad, tipo y estado funcional de las células presentes en el TME.
«La información predictiva que obtuvimos a través de IMC complementó lo que se puede derivar con biomarcadores inmunitarios de uso común como PD-L1 o la cantidad de linfocitos que infiltran el tumor en el estroma. Además, encontramos que varias firmas de expresión génica relacionadas con el sistema inmunitario que capturan tipos y funciones de células inmunitarias eran menos informativas que los biomarcadores correspondientes evaluados por IMC», dijo Bianchini.
La complejidad de la tecnología IMC llevó a cuestionar si podría aplicarse a grandes series de muestras de tumores, como las que se recolectan en la práctica habitual. «En nuestro estudio, demostramos que esta tecnología disruptiva se puede aplicar con éxito a muestras recolectadas prospectivamente en grandes ensayos clínicos, allanando el camino para su amplia implementación en la investigación del cáncer para ayudar a la inmunología de precisión», agregó Bianchini.
Según los autores, todos los hallazgos de este estudio requerirán una validación independiente. Además, no se aplicó un ajuste formal para comparaciones múltiples, lo que exige cautela en la interpretación de los resultados. Finalmente, aún debe investigarse la reproducibilidad y aplicabilidad de esta tecnología fuera del entorno de investigación.
Explorar más
El estudio identifica un biomarcador para la respuesta del cáncer de mama a la inmunoterapia Más información: Resumen: GS1-00. Análisis espacial de una sola célula mediante citometría de masas de imágenes y respuesta a la inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo (TNBC) en el ensayo NeoTRIPaPDL1 Proporcionado por la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer Cita: El análisis espacial de una sola célula puede ayudar a predecir la respuesta a la inmunoterapia neoadyuvante en el cáncer de mama triple negativo (2021, 7 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-single-cell-spatial-analysis-response-neoadjuvant.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.