Se identifica una variante de proteína que hace que la quimioterapia sea ineficaz en el cáncer gástrico
Crédito: CC0 Public Domain
Una nueva variante de proteína subyace en la capacidad de los cánceres gástricos para resistir a una familia de medicamentos de quimioterapia que de otro modo sería eficaz, según un estudio realizado por un equipo multidisciplinario del Medicina WeillCornell. Los resultados sugieren una estrategia de tratamiento que podría mejorar el pronóstico de muchos pacientes con cáncer.
El estudio, publicado el 20 de octubre en Developmental Cell, combinó información clínica, experimentos de laboratorio y análisis computacional sofisticado para determinar cómo algunas células tumorales resisten una familia de medicamentos de quimioterapia llamados taxanos. El tratamiento con taxanos funciona al interferir con las proteínas que forman el esqueleto interno de la célula, pero la proteína variante, llamada CLIP-170S, permite que las células cancerosas eludan esa interferencia.
«Identificamos una variante novedosa que es clínicamente prevalente y se expresa en más del 60 por ciento de los pacientes con cáncer gástrico y opera con un mecanismo que es diferente de los descubiertos anteriormente», dijo el coautor principal, el Dr. Paraskevi Giannakakou, profesor de farmacología en medicina y director de investigación en la División de Hematología y Oncología Médica, y director asociado de educación en el Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.
Taxanos, basados en compuestos descubiertos originalmente en tejos, son tratamientos de primera línea para muchos tipos de cáncer. Desafortunadamente, las células resistentes a los taxanos a menudo surgen y sobreviven al tratamiento, lo que deja a los pacientes con pocas opciones y un mal pronóstico. El problema es especialmente grave en el cáncer gástrico.
«La mayoría de los pacientes con cáncer gástrico viven menos de un año, y si pudiéramos encontrar una manera de hacer que los taxanos sean más efectivos, podríamos tener un mayor impacto en pacientes», dijo el coautor principal, el Dr. Manish Shah, director del Programa de Oncología Gastrointestinal y jefe del Servicio de Oncología de Tumores Sólidos en la División de Hematología y Oncología Médica en Weill Cornell Medicine y NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center y el Profesor de Oncología Gastrointestinal de la Familia Bartlett y miembro del Centro de Cáncer Meyer en Weill Cornell Medicine. Aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con cáncer gástrico desarrollan tumores resistentes a los taxanos, dijo.
Aunque años de investigación han revelado múltiples formas en que las células cancerosas pueden resistir la muerte mediada por taxanos, esos resultados han hecho poco para cambiar las estadísticas clínicas. .
«Todo el mundo trata de comprender los mecanismos de resistencia a los taxanos y, sin embargo, nada ayuda clínicamente a los pacientes, ninguno de los mecanismos de resistencia identificados en el laboratorio ha tenido un impacto clínico», dijo el Dr. Giannakakou.
Queriendo dar otra oportunidad al problema, el Dr. Shah se acercó al Dr. Giannakakou con un nuevo análisis que había hecho sobre los datos del ensayo clínico que condujo a la aprobación de los taxanos por parte de la FDA para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico. El análisis reveló un subconjunto de pacientes con cáncer gástrico que no se benefició en absoluto del tratamiento con taxanos, lo que sugiere que sus tumores eran resistentes a los medicamentos incluso antes de exponerse al compuesto.
Los investigadores, junto con un grupo de varios -Equipo institucional de colaboradores, comparó células derivadas de tumores resistentes a taxanos con aquellas de tumores sensibles a taxanos. Descubrieron que las células resistentes a los taxanos portaban una forma variante de una proteína llamada CLIP-170, que normalmente ayuda a la función del citoesqueleto de la célula.
Luego, el equipo contó con la ayuda de biólogos computacionales para buscar formas de superar el mecanismo de resistencia a los taxanos recién descubierto. «Comenzando con una base de datos de medicamentos aprobados, creamos un programa computacional que pudo analizar estas moléculas, in silico, para identificar las que esencialmente harían que las células resistentes parecieran más células sensibles a los taxanos», dijo el coautor. autor principalDr. Olivier Elemento, director del Caryl and Israel Englander Institute for Precision Medicine, director asociado del HRH Prince Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud Institute for Computational Biomedicine y profesor de fisiología y biofísica en Weill Cornell Medicine.
El algoritmo destacó un candidato sorprendente: imatinib, un medicamento contra la leucemia que se vende bajo la marca Gleevec. El mecanismo de acción conocido de imatinib no tiene ninguna relación con el de los taxanos, mientras que el cáncer gástrico no es una de sus indicaciones clínicas. Sin embargo, los investigadores confirmaron que una combinación de los dos medicamentos mata los tumores resistentes a los taxanos en placas de laboratorio.
«Eso es importante, porque demuestra cómo se puede entrar sin ideas preconcebidas y utilizar la detección computarizada para llegar a moléculas que tienen un efecto», dijo el Dr. Elemento, quien también es cofundador y accionista de OneThree Biotech, una compañía de desarrollo y descubrimiento de fármacos basada en inteligencia artificial.
Debido a que el imatinib ya está aprobado fármaco, los investigadores esperan comenzar pronto los ensayos clínicos del tratamiento combinado. Las variantes de CLIP-170 también podrían servir como biomarcadores para la resistencia a taxanos en muchos tipos de tumores sólidos. «Toda la historia es realmente notable y abre la puerta para superar la resistencia a los taxanos en otros tipos de cáncer también», dijo el Dr. Shah, quien también es codirector del Centro de Atención Digestiva Avanzada en Weill Cornell Medicine y New York- Centro Médico Presbiteriano/Weill Cornell.
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Evaluación temprana, el cambio de fármaco mejora el tratamiento del cáncer Más información: Prashant V. Thakkar et al, CLIP-170S es una variante de microtúbulos+TIP que confiere resistencia a los taxanos al afectar compromiso de drogas-objetivo, Developmental Cell (2021). DOI: 10.1016/j.devcel.2021.09.023 Información de la revista: Developmental Cell
Proporcionado por Weill Cornell Medical College Cita: Variante de proteína identificada que hace que la quimioterapia sea ineficaz en cáncer gástrico (2021, 6 de diciembre) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-protein-variant-chemotherapy-ineffect-gastric.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.