Los telómeros dañados en los ancianos pueden aumentar la susceptibilidad al SARS-CoV-2

Resumen gráfico. Crédito: DOI: 10.15252/ebr.202153658

El SARS-CoV-2 causa la enfermedad del coronavirus pandémico COVID-19, que es más dañina para las personas mayores, que muestran síntomas más graves y corren un mayor riesgo de hospitalización y muerte. Un grupo de investigadores italianos y estadounidenses dirigido por Fabrizio d’Adda di Fagagna ahora informa que la expresión del receptor celular del virus, ACE2, que es esencial para mediar la entrada del virus en las células, aumenta en los pulmones de ratones y humanos que envejecen. . Además, muestran que la expresión de ACE2 aumenta con el acortamiento o la disfunción de los telómeros, características comunes del envejecimiento en células humanas cultivadas y en ratones. Este aumento depende de una respuesta al daño del ADN provocada por telómeros disfuncionales. Los hallazgos publicados hoy por EMBO Reports brindan una posible explicación molecular para la mayor sensibilidad de las personas mayores al SARS-CoV-2.

Las razones de la mayor probabilidad de síntomas graves y muerte en los ancianos en respuesta a una infección por SARS-CoV-2 siguen sin estar claras. La expresión de ACE2 se ha relacionado positivamente con la edad de los pacientes, por ejemplo, en el epitelio nasal, el primer punto de contacto con el SARS-CoV-2. La expresión más baja de ACE2 en niños en relación con los adultos puede explicar por qué COVID-19 es menos frecuente en niños, y la expresión y distribución del receptor ACE2 puede ser relevante para la progresión y el pronóstico de COVID-19. Los hallazgos de la investigación ahora muestran que la expresión de la proteína ACE2 está elevada en los pulmones humanos y de ratón envejecidos, incluso en las células epiteliales alveolares tipo II (ATII). En los pulmones, ACE2 se encuentra principalmente en la superficie de las células ATII y, por lo tanto, es probable que estas células sean el objetivo principal de la infección por SARS-CoV-2 en los pulmones. El SARS-CoV-2 se propaga principalmente a través de gotitas respiratorias y el pulmón es el primer órgano diana del virus. De hecho, la neumonía es la complicación más común que se observa en los pacientes con COVID-19, con una incidencia del 91 %.

Para revelar el mecanismo molecular subyacente a la regulación positiva de ACE2 durante el envejecimiento, los investigadores recurrieron a modelos in vitro e in vivo que recapitulan algunos aspectos clave del envejecimiento. El envejecimiento está asociado con el acortamiento de los telómeros y el daño en una variedad de tejidos en diferentes especies, incluidos los humanos. Los telómeros son las regiones en los extremos de los cromosomas lineales que son esenciales para proteger los extremos de los cromosomas del acortamiento durante los ciclos repetidos de replicación celular, lo que daría como resultado la pérdida de información genética crucial. Cuando los telómeros se acortan críticamente, se detecta que el ADN se rompe y activa las vías de respuesta al daño del ADN.

D’Adda di Fagagna, que trabajaba en IFOM en Milán y CNR-IGM en Pavía y sus colegas, inhibieron la respuesta general al daño del ADN al atacar ATM, una enzima importante de la vía de respuesta al daño del ADN, o inhibieron la respuesta al daño del ADN telomérico utilizando específicamente oligonucleótidos antisentido teloméricos (tASO). Ambos enfoques previenen la regulación positiva del gen ACE2 y la proteína después del daño de los telómeros en células cultivadas envejecidas y en ratones. El grupo también utilizó un modelo de cultivo celular en el que la respuesta al daño del ADN se activa específicamente en los telómeros en ausencia de acortamiento de los telómeros, con los mismos resultados. Estos hallazgos indican que es la activación de la respuesta al daño del ADN, en lugar del acortamiento telomérico per se, lo que es responsable de la regulación positiva de ACE2. Comprender el mecanismo de la susceptibilidad de la edad a la infección por SARS-CoV-2 es importante para los enfoques terapéuticos específicos, que en principio podrían incluir el uso de la inhibición mediada por tASO de la respuesta al daño del ADN telomérico.

ACE2 también tiene un papel en la regulación de la presión arterial y el equilibrio de líquidos y sales y se expresa en otros tejidos humanos, por ejemplo, el corazón y el riñón. Los hallazgos informados aquí también pueden tener implicaciones médicas más amplias más allá de COVID-19.

Sin embargo, se necesita más investigación para establecer si la reducción de la expresión de ACE2 tiene efectos beneficiosos en las tasas de infección por SARS-CoV-2 y en la gravedad de los síntomas de COVID-19 en modelos in vivo. También es necesario realizar más trabajos para comprender cómo la señalización de la respuesta al daño del ADN conduce a una mayor expresión del gen Ace2.

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Proporcionado por la Organización Europea de Biología Molecular Cita: Los telómeros dañados en los ancianos pueden aumentar la susceptibilidad al SARS-CoV -2 (2021, 3 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-telomeres-elderly-susceptibility-sars-cov-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.