Descubrimiento de la vulnerabilidad clave de los linfomas agresivos
Linfoma de Hodgkin, predominantemente de linfocitos nodulares (vista de alta potencia) Credit: Gabriel Caponetti, MD./Wikipedia/CC BY-SA 3.0
Los linfomas pueden acelerar su capacidad de proliferar mediante el hacinamiento enzimas que apoyan el crecimiento en compartimentos altamente concentrados dentro de las células tumorales, según un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine.
El estudio preclínico, publicado el 3 de septiembre en Cancer Research, demostró que ciertos linfomas de células B agresivos usan una molécula de pastoreo de proteínas llamada HSP90 para formar y mantener estos compartimentos metabólicos densamente empaquetados, que están llenos de enzimas que sintetizan aminoácidos. y otros componentes básicos celulares.
Los investigadores descubrieron que podían usar un fármaco experimental existente que inhibe la HSP90 para romper estos compartimentos metabólicos y ralentizar el metabolismo del linfoma en estudios con placas de laboratorio y con animales.
«Esta estrategia parece muy prometedora como una forma de tratar los linfomas agresivos y también sensibilizarlos a otras terapias. Esperamos probarla pronto en pacientes con linfoma», dijo el autor principal, el Dr. Leandro Cerchietti, profesor asociado de medicina en la División de Hematología y Oncología Médica y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.
Cada año se diagnostica linfomas a unas 90.000 personas en los Estados Unidos. Surgen principalmente de las células B, las células inmunitarias que producen anticuerpos. En muchos linfomas de células B, la proliferación cancerosa es impulsada agresivamente por la hiperactividad de un gen de crecimiento llamado MYC; estos linfomas impulsados por MYC son particularmente difíciles de tratar y tienden a tener un pronóstico relativamente malo.
Una característica notable de estos linfomas agresivos es la presencia de grupos anormalmente grandes de HSP90 y otras proteínas denominadas chaperonas. Las chaperonas normalmente ayudan a otras proteínas a plegarse correctamente y evitan que formen agregados de proteínas disfuncionales cuando aumentan sus concentraciones. Los grupos anormalmente grandes de chaperonas, también conocidos como «epichaperomas», no se encuentran en las células sanas, pero aparecen con frecuencia en los linfomas impulsados por MYC. Se ha demostrado que los epichaperomas promueven la supervivencia del linfoma en parte al ayudar a mantener una variedad de complejos de proteínas involucrados en la señalización, la transcripción y la traducción dentro de los entornos moleculares abarrotados de células tumorales de rápido crecimiento.
En el nuevo estudio, Cerchietti y sus colegas analizaron las funciones de los epichaperomas en los linfomas impulsados por MYC. Descubrieron que los epichaperomas, además de sus funciones descritas anteriormente, también soportan «metabolomas» altamente concentrados, pequeñas líneas de ensamblaje de enzimas metabólicas que interactúan. Estos complejos enzimáticos impulsan el rápido crecimiento de las células de linfoma mediante la producción de moléculas esenciales como nucleótidos, carbohidratos y aminoácidos, y lo hacen con una eficiencia inusual, encontraron los investigadores.
En estos experimentos, Cerchietti y su equipo pudieron probar las funciones de los epichaperomas y las enzimas que organizan mediante el uso de un compuesto farmacológico experimental, PU-H71 (Zelavespib) que inhibe la HSP90. El compuesto, desarrollado por los mismos investigadores del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering que describieron los epichaperomas, parece unirse a HSP90 de una manera que interrumpe su capacidad para mantener juntos los epichaperomas. Cerchietti y su equipo demostraron que PU-H71 reduce rápidamente la actividad metabólica en las células de linfoma que contienen epichaperoma.
Los investigadores observaron, además, que entre las moléculas producidas en los metabosomas del linfoma se encuentra la inosina, una molécula relacionada con el ADN que tiene un efecto inmunosupresor. Los investigadores encontraron evidencia de inosina alta, que disminuyó después de una pequeña dosis de PU-H71 y supresión inmunológica en muestras de sangre de pacientes con linfomas agresivos.
Por lo tanto, los resultados generales sugieren que el tratamiento de los linfomas impulsados por MYC con PU-H71 o Medicamentos similares que alteran el epichaperoma podrían inhibir el crecimiento agresivo de estos linfomas y, al mismo tiempo, hacerlos más susceptibles al sistema inmunitario del paciente o a las inmunoterapias contra el cáncer.
Cerchietti señaló que PU-H71 ha estado en desarrollo como un tratamiento potencial contra el cáncer principalmente con el entendimiento de que, al interrumpir los epichaperomas asociados con HSP90, eventualmente provoca la destrucción de las proteínas impulsoras del cáncer que necesitan protección del epichaperoma. Sin embargo, sus nuevos resultados sugieren que, en comparación con este mecanismo de destrucción de proteínas, puede tener un efecto anticancerígeno mucho más rápido y en concentraciones de fármaco más bajas simplemente al dispersar grupos de proteínas densamente empaquetados.
«Necesitamos probar esto en pacientes para estar seguro, pero es posible que podamos brindar beneficios con una dosis relativamente baja del medicamento, lo que podría hacerlo más seguro y también más fácil de usar en combinación con otros tratamientos para el linfoma», dijo Cerchietti.
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Se descubre una característica fundamental de los linfomas agresivos Más información: M. Nieves Calvo-Vidal et al, Oncogenic HSP90 Facilitates Metabolic Alterations in Aggressive B-cell Lymphomas, Cancer Research (2021) ). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2734 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por la Universidad de Cornell Cita: Descubriendo la vulnerabilidad clave de los linfomas agresivos (2021) , 18 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-uncovering-key-vulnerability-aggressive-lymphomas.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.