Nuevos conocimientos sobre el agotamiento de las células T podrían mejorar las inmunoterapias contra el cáncer, encuentra un estudio
Micrografía electrónica de barrido de linfocitos T o células T humanas. Crédito: NIAID/NIH
Células inmunitarias especialmente diseñadas llamadas células CAR T han demostrado ser un arma poderosa contra los cánceres de la sangre, pero contra los tumores sólidos son mucho menos eficaces, debido en parte a un proceso llamado agotamiento de las células T. Ahora, los investigadores de Penn Medicine han revelado detalles moleculares clave de este proceso de agotamiento que apuntan a una estrategia específica para superarlo.
En el estudio, publicado el 2 de diciembre en Cell, los investigadores desarrollaron un modelo de placa de laboratorio que les permitió estudiar exhaustivamente el proceso de agotamiento en las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) diseñadas para atacar los tumores pancreáticos. Observaron que el proceso de agotamiento de las células T en el modelo se parecía mucho al observado en las células T de los pacientes. El modelo también reveló nuevas facetas del proceso de agotamiento, incluido el papel de dos reguladores genéticos del agotamiento, ID3 y SOX4, cuyo silenciamiento permitió que las células CAR T conservaran gran parte de su eficacia contra las células tumorales.
» Esto nos acerca un paso más a las terapias de células T con CAR de próxima generación que serán mucho más efectivas contra los cánceres sólidos», dijo el coautor principal Carl June, MD, profesor Richard W. Vague en Inmunoterapia en el departamento de Patología y Laboratorio. Medicina en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y director del Centro de Inmunoterapias Celulares en el Centro de Cáncer Abramson de Penn.
El otro coautor principal del estudio es Shelley L. Berger, PhD, el profesor de la Universidad Daniel S. Och en el Departamento de Biología Celular y del Desarrollo de Penn.
Las células T CAR son células inmunitarias naturales que combaten las infecciones y el cáncer (llamadas más simplemente células T) que se han obtenido de la sangre de un paciente y genéticamente reprogramados. La reprogramación altera las células T del paciente para que ahora reconozcan un marcador (antígeno) en las células cancerosas de ese paciente. Luego, las células T reprogramadas se multiplican mediante técnicas de cultivo celular y se reinfunden en el paciente para atacar el cáncer. La tecnología, que June ayudó a ser pionera, ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. desde 2017 para tratar ciertos linfomas y leucemias y, en muchos casos, ha curado estos cánceres incluso cuando estaban en etapas avanzadas.
CAR T no ha sido tan eficaz contra los cánceres formadores de tumores sólidos, debido a una peculiaridad importante de la biología de las células T conocida como agotamiento de las células T, que se cree que evolucionó como una forma de evitar que estas poderosas células inmunitarias causaran demasiado daño colateral en el cuerpo. El agotamiento se desencadena en las células T cuando han estado expuestas durante demasiado tiempo (del orden de semanas) a su antígeno objetivo, como suele ocurrir en el caso de los tumores sólidos.
En el nuevo estudio, los investigadores desarrollaron un laboratorio modelo de plato de agotamiento de células T para estudiarlo más de cerca, con la esperanza de revelar formas de revertirlo. Diseñaron células CAR T contra un marcador celular llamado mesotelina, que se encuentra en la superficie del páncreas y algunos otros tumores, y mantuvieron las células T expuesto a células tumorales pancreáticas que expresan mesotelina durante cuatro semanas.
Las células T respondieron mostrando signos clásicos de agotamiento, pero también signos que no habían sido evidentes en estudios anteriores. Estos nuevos fenómenos de agotamiento incluyeron un cambio de identidad entre algunas de las células T, de modo que en parte revirtieron a un tipo de célula inmunitaria, la célula NK, que se ha considerado un primo lejano de las células T. Los científicos encontraron signos de esta misma transición de células T a células NK entre las células T con CAR agotadas de pacientes con cáncer.
Quizás lo más importante es que los científicos observaron que el agotamiento de las células T con CAR estaba acompañado por aumentos repentinos en los niveles de dos proteínas, ID3 y SOX4, que funcionan como interruptores maestros para grandes conjuntos de genes en las células inmunitarias. Silenciar estos aparentes interruptores de agotamiento de las células T permitió que las células CAR T agotadas conservaran gran parte de su eficacia para matar tumores incluso después de una exposición prolongada a las células tumorales.
Por lo tanto, el estudio apunta a una estrategia específica que inhibe ID3 y/o SOX4 que podría ayudar a que las células T con CAR funcionen mucho mejor contra los tumores sólidos.
«Estos hallazgos son emocionantes debido a sus implicaciones clínicas potenciales, pero también porque esencialmente validan la utilidad de nuestro nuevo modelo basado en células para explorar la biología de las células T con CAR y mejorando continuamente esta inmunoterapia para el beneficio de los pacientes», dijo la coautora principal Regina Young, PhD, directora de operaciones de investigación del Centro de Inmunoterapias Celulares de Penn.
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El agotamiento afecta la respuesta clínica de las células T con CAR Más información: Charly R. Good et al, Una transición de células T con CAR similar a NK en la disfunción de las células T con CAR, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.11.016 Información de la revista: Cell
Proporcionado por la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania Cita: Nuevos conocimientos sobre T el agotamiento celular podría mejorar las inmunoterapias contra el cáncer, encuentra un estudio (2 de diciembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-insights-cell-exhaustion-cancer-immunotherapies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.